Lugasi Andrea dr.
Fodor József Országos Közegészségügyi Központ, Budapest, Országos Élelmezés- és Táplálkozástudományi Intézete (igazgató fõorvos: Rodler Imre dr.)
 

A flavonoidok az egyéb fenolos szerkezetû vegyületekhez hasonlóan a növényi metabolizmus másodlagos termékei, a növényi sejtekben alapvetõ védelmi funkciót töltenek be. Laboratóriumi és epidemiológiai tanulmányokban bizonyított kémiai, biológiai és biokémiai hatásaik szerteágazóak. Szerepük a betegségek megelõzésében és az egészség megõrzésében megkérdõjelezhetetlen. A szerzõ bemutatja a leggyakrabban elõforduló flavonoidok kémiai tulajdonságait, biokémiai hatásait, beszámol a vegyületek felszívódásával, hasznosulásával kapcsolatos elképzelésekrõl, a lakosság által élelmiszerekkel elfogyasztott mennyiségrõl, valamint a vegyületek esetleges mellékhatásairól.   Kulcsszavak: flavonoid, antikarcinogén, antimutagén, antioxidáns, napi bevitel, felszívódás

Potentially health-protective effects of flavonoids having food origin  The flavonoids similarly to the other phenolic substances are secondary products of the plant metabolism. Their basic role is the defence of the plant cell from different damaging agents such as UV light, fungus, insects, viruses and oxygen free radicals. Laboratory and epidemiological studies have proved their wide-range chemical, biological and biochemical effects. Their beneficial action is unquestionable in preservation of health and prevention of diseases. The author presents the chemical structure, biochemical effects of the most frequently studied flavonoids, their metabolism and bioavailability, the flavonoid intake of the population, and the possible side effect of the components.   Key words: flavonoids, anticarcinogen, antimutagen, antioxidant, daily intake, absorption

Hazánkban a természetes gyógymódok és ezzel kapcsolatosan a betegségek megelõzésére irányuló erõfeszítések egyre nagyobb tért hódítanak, ezért az utóbbi években megsokszorozódott a forgalomban lévõ flavonoid hatóanyagú gyógyszerek, gyógyhatású készítmények és étrendkiegészítõk száma. A növényi flavonoidok szerepérõl, kémiai szerkezetérõl, élettani hatásáról az elmúlt negyven évben rendszeresen jelentek meg összefoglaló tanulmányok (18, 35, 66), de az emberi szervezetre gyakorolt hatásuk és jelentõségük még ma sem teljesen tisztázott. A flavonoidok az élelmiszerek nem tápanyag komponensei, vagyis nem jelentenek tápértéket az emberi szervezet számára. Szent-Györgyi és munkatársai már 1936-ban kimutatták, hogy a citrusfélékbõl származó flavonoidok csökkentik a kapillárisok törékenységét és permeabilitását (59). Ezért a flavonoidokat P-vitaminnak nevezték el (P – permeabilitás), illetve C2-vitaminnak, mivel számos flavonoid képes a C-vitamint stabilizálni. Késõbb a flavonoidok vitamin elmélete megdõlt, és az 50-es években mindkét elnevezést elvetették. A hetvenes években rámutattak arra, hogy a növényekben az egyik leggyakrabban elõforduló flavonoid, a kvercetin bizonyos körülmények között mutagén hatású lehet, ezért nagy figyelem irányult a flavonoidok karcinogenitására, melyet késõbb nem sikerült egyértelmûen bizonyítani. Napjainkban számos kísérleti munka eredménye támasztja alá a flavonoidok antioxidáns, antikarcinogén és gyulladáscsökkentõ, összességében egészségvédõ és betegségmegelõzõ tulajdonságait.
 

1. ábra: A flavonoidok szerkezete

A flavonoidok szerkezete és elõfordulása élelmiszerekben

A flavonoidokra a C₆-C₃-C₆ (difenilpropán) alapszénváz jellemzõ, a két benzolgyûrû (A és B) egy oxigénatomot tartalmazó heterociklikus pirán-, vagy pirongyûrûn (C gyûrû) keresztül kapcsolódik. Ez az alapszerkezet rendkívüli változatosságot biztosít mind a szubsztituensek, mind a C gyûrû szerkezetének tekintetében. Jelenleg mintegy 4000-féle különbözõ szerkezetû flavonoidot ismerünk (18). Az alapvázhoz (aglikon) különbözõ cukormolekulák kapcsolódhatnak és glikozidokat hoznak létre, melyek sokkal gyakrabban fordulnak elõ a természetben, mint aglikonjaik. A korábbi elnevezés szerint a glikozidok „in” vagy „idin” végzõdést kaptak, aglikonjai pedig „etin” végzõdést, például heszperidin–heszperetin, diozmin–diozmetin; ez alól van néhány kivétel, például a rutin (glikozid)–kvercetin (aglikon), narirutin (glikozid)–naringenin (aglikon). A flavonoid összefoglaló név a 1,3-difenilpropán-származékokat jelöli, az 1,2-difenilpropán-vegyületek az izoflavonoidok, az 1,1-difenilpropán-származékok pedig a neoflavonoidok. Eddigi ismereteink szerint bizonyos típusú és szerkezetû vegyületek egészségvédõ szerepe nem kétséges, míg más jellegû flavonoidok és polifenolos komponensek, mint az auronok, kalkonok és kumarinok stb. hatása kevésbé jelentõs. Ezért jelen tanulmány a flavonoidok közül a flavanon, flavon, flavonol, flavanol (taxifolin), flavan-3-ol, és antocianidin vegyületekkel kapcsolatos eddigi tudományos eredmények összefoglalója. A vegyületek alapszerkezete és a csoportok legjellemzõbb képviselõi az 1. ábrán láthatók.

Az izoflavonoidok tulajdonságainak, hatásának tanulmányozása napjainkban a kutatások elõterébe került, a vegyületek feltételezett és részben bizonyított ösztrogén hatása és egyéb kedvezõ biokémiai tulajdonságai miatt. Úgy tûnik, hogy az izoflavonoidok élettani hatása és jelentõsége nem elhanyagolható, még akkor sem, ha hazánkban a magas izoflavonoid-tartalmú hüvelyesek, elsõsorban a szója- és szójakészítmények fogyasztása nem számottevõ. Szerteágazó biokémiai tulajdonságaik miatt egy, a közeljövõben megjelentetni kívánt önálló tanulmány anyagát képezik.

A flavonoidok a növényi metabolizmus másodlagos termékei (38). Számos funkciójuk ismert a növényvilágban: pigmentálás, az UV-fény, a mikroorganizmusok és egyéb növényi kártevõk – gombák, rovarok, csigák stb. – elleni védelem, enzimaktivitások regulációja, szignálfunkció a nitrogénmegkötõ baktériumok számára (42). Az élelmiszerként szolgáló növényi anyagokban természetes színezõanyagok, ízkomponensek, antioxidánsok (66). A flavonoidok legtöbbször halványsárgás vagy tejfehér színûek, de vannak ettõl eltérõ megjelenésû vegyületek is.

Flavanonok

A flavanonok, elsõsorban a heszperedin és naringenin glikozidok fõ forrásaként a citrusfélék és a belõlük készített gyümölcslevek tekinthetõk (54). A flavanonok hozzájárulnak e gyümölcsök ízének kialakításában. A naringin a grapefruitban keserû, a heszperidin a narancsban íztelen. A csicseriborsó, a kömény, a galagonya, az édesgyökér, a bors és a berkenye tartalmaz még flavanonokat. A köményben és a borsban heszperidin, a galagonyában és a berkenyében narirutin és naringenin, az édesgyökérben likvoritigenin mutatható ki (66).

Flavonok

A flavonok részt vesznek a növényi szövet színének kialakításában, amennyiben nagy koncentrációban vannak jelen és komplexet hoznak létre fémionokkal. Ugyanakkor egyes ehetõ növényi részek ízének kialakításához is hozzájárulnak (6). A nobiletin, a szineszetin és a tangeretin többszörösen metilezett citrus flavon-aglikonok, melyek keserû ízt eredményeznek. Ugyanakkor a neodiozmin és roifolin (glikozidok) csökkentik más keserû ízanyagok (limonin, naringin, kinin, koffein, szacharin) keserûségét. A flavonok gabonafélékben, gyógy- és fûszernövényekben (rozmaring, kakukkfû) és zöldségfélékben fordulnak elõ leggyakrabban (20). A legismertebb flavonok az apigenin és a luteolin. Az apigenin a krizoeriollal együtt a spenótban található, míg a luteolin glikozidos és aglikon formában gabonafélékben, zöldségfélék leveleiben egyaránt elõfordul (20, 26).

Flavonolok

A növényvilág csaknem valamennyi tagja szintetizál flavonolokat, melyek közül a legismertebbek a kvercetin és a kempferol. A kvercetin általánosan elterjedt a zöldségfélék leveleiben és gyümölcsökben (20). A friss komló mintegy 700 mg/kg kvercetint és 550 mg/kg kvercetin glikozidot tartalmaz. A kempferol is meglehetõsen gyakori a gyümölcsökben, gyökér- és levélzöldségekben, fûszerekben, hüvelyesekben (26). Az izoramnetin a borsóban és a hagymában, a miricetin a bogyós gyümölcsökben, kukoricában, teában mutatható ki számottevõ mennyiségben. A flavonolok és glikozidjaik elsõsorban a gyümölcsök héjában kumulálódnak (19).

Antocianidinek

Az antocianidinek és glikozidjaik, az antociánok a bogyós gyümölcsök (bodza, szeder, meggy, szõlõ, cseresznye, szilva), a padlizsán, a vörös káposzta, a retek, a cékla kékes-vöröses színét eredményezik (19). A kékszõlõ levében a delfinidin, a cianidin, a petunidin, a peonin és a malvinidin acetil- és kumarilglikozidjai mutathatók ki. Az antocianidinek különbözõ fémionokkal (vas, magnézium) komplexet alkotva virágok szirmában is elõfordulnak, és elnevezésük is legtöbbször annak a virágnak a nevébõl származik, melybõl elõször izolálták az adott vegyületet. Az antocianidinek színe nagymértékben függ a környezet pH-jától. pH = 3,5-nél az antocianidinek általában vöröses színûek, a pH emelkedésével színtelenné válnak, majd lúgos tartományban kékek lesznek (68). A gyümölcsök antocianidin- és antocián-tartalma az érés elõrehaladásával fokozódik (55). Az antocianidinek gabonafélékben, gyökér- és levélzöldségekben is megtalálhatók, de legfõbb forrásuknak a gyümölcsfélék tekinthetõk. Alma- és körtefélékben, valamint csonthéjasokban elsõsorban a héjban halmozódnak fel. Lágy húsú gyümölcsökben (berkenye, meggy) az egész termésben megtalálhatók. A zöldségek közül említésre méltó forrás a vörösbab, a vörös káposzta, a retek, a lila hagyma és a rebarbara (55).

Flavan-3-olok, katechinek

A flavan-3-ol vegyületek szerkezetüket és elnevezésüket tekintve a meglehetõsen bonyolult flavonoidok. A legegyszerûbb flavan-3-ol vegyületek a katechin és az epikatechin, melyek a 3-as szénatomon lévõ hidroxilcsoport és a C2 helyzetben lévõ fenilcsoport térbeli orientációjában térnek el egymástól (18). Ezek a vegyületek az ún. kondenzált tanninok leggyakrabban elõforduló monomerjei, és egymással dimer, trimer és polimer komponensek kialakítására hajlamosak. A polimerizáció elsõ fokán egy katechin és egy epikatechin molekula négyféle dimer vegyület (procianidin B_1–4) kialakítására képes. Három monomer kapcsolódása során még nagyobb a variációs lehetõség a trimer vegyületek szerkezetét illetõen. A lehetõségek számát tovább növeli, hogy a különbözõ szénatomokon lévõ hidroxilcsoportokhoz egyéb szubsztituensek, leginkább galluszsav vagy fahéjsav kapcsolódhat (66).

A monoflavan-3-olok az érett gyümölcsökben és fiatal levelekben találhatók, dimer és trimer vegyületek a gyümölcsökben (alma, fekete ribiszke, fekete szeder, áfonya, szõlõ, barack, szamóca) és gabonafélékben (cirok, árpa), vörösborban mutathatók ki. A zöld és a fekete tea (Camellia sinensis) a legjelentõsebb flavan-3-ol forrásnak tekinthetõk, a zöld teában az összes katechin vegyület 50–60%-a epigallokatechin-gallát (EGCG) formájában van jelen (54, 67). A fermentáció során a polifenol-oxidáz enzim által katalizált oxidáció eredményeként a fekete teában az EGCG mennyisége jelentõsen csökken és csak 12%-át képviseli az összes polifenolos vegyületnek.

Élelmiszereink flavonoid-tartalma

Számos növényi élelmiszer flavonoid-tartalmára és összetételére vonatkozóan vannak irodalmi adatok, de egyes csoportok (dinnyefélék, banán és egyéb déligyümölcsök, olajos magvak, gombák, feldolgozott élelmiszerek) tekintetében meglehetõsen hiányosak a felmérések. Néhány növényi élelmiszer összes polifenol- és flavonoid-tartalma az 1. táblázatban látható. A növényi élelmiszerek flavonoid-tartalma néhány tized mg/kg nagyságrendtõl egészen a néhány g/kg-ig terjed. A legtöbb ital, mely természetes növényi alkotórészbõl készül (zöldség- és gyümölcslevek, gyógyteák, bor, sör) kisebb-nagyobb mennyiségben tartalmaz flavonoidokat, polifenolos vegyületeket. A gyümölcsök közül a citrusfélékben a keserû ízt adó flavononok és flavonok találhatók számottevõ mennyiségben (33, 57). Flavonolok valamennyi gyümölcsfélében megtalálhatók. Zöldségfélékben általánosan elterjedtek a flavonolok. Leveles zöldségek, mint a zeller és a petrezselyem, valamint a paprika flavonokat is tartalmaz és antocián vegyületek is elõfordulnak bennük (20). Hüvelyesekben a legjelentõsebb vegyületek az izoflavonoidok, de esetenként flavonok, flavonolok és antociánok is kimutathatók. Gabonafélék magjában flavonok, flavonolok, antociánok és flavanok egyaránt megtalálhatók.

Növényi olajok közül az olívaolajban mutathatók ki flavonoidok, melyek mennyisége a késõbbi feldolgozás során jelentõsen csökken (10). Fûszer- és gyógynövényekben leggyakrabban flavonok és flavonolok találhatók. Gyógynövények egyes fajtái, például a Ginkgo biloba jelentõs mennyiségben tartalmaznak flavonoidokat. Apigenint és kvercetint sikerült kimutatni méhek által gyûjtött vegyes virágmézben és pollenben is (32).

A zöldség- és gyümölcsfélék feldolgozása során, a hámozással, a levelek eltávolításával és a hõkezeléssel a flavonoid-tartalom jelentõsen csökkenhet. Jóllehet a flavonoidok relatíve stabil vegyületek, a hõre, az oxigénre és az enyhe pH-változásra nem érzékenyek, a különbözõ konyhatechnikai eljárások azonban veszteséget eredményezhetnek (55). Hertog adatai szerint az átlagos veszteség 50% körül van, de ez függ a vegyület szerkezetétõl és a feldolgozás jellegétõl (20).

A flavonoidok étrendi bevitele

Kühnau a 70-es években az amerikai lakosság összes polifenol- bevitelét az izoflavonoidok kivételével az 5 fõ flavonoid-csoportba tartozó vegyületekbõl 1–1,1 g/fõ/nap körüli értékben határozta meg, ebbõl 115 mg a flavonol és flavon (35). Ebben a felmérésben az élelmiszerek flavonoid-tartalmának analitikai meghatározása nem volt teljesen megfelelõ és számos vegyület esetén csak becsült értékekkel számoltak. 1993-ban egy holland csoport 5 vegyület (apigenin, kempferol, luteolin, miricetin, kvercetin) beviteli értékeit határozta meg a saját maguk által elvégzett analitikai vizsgálatok alapján (20). A holland lakosság napi flavonoid-bevitele 23 mg/fõ volt. Ez az érték valószínûleg alacsonyabb a valódinál, mivel nagyon kevés vegyületet vontak be a felmérésbe. Leth és Justesen a holland összetételi értékek és a saját (országon belüli) fogyasztási adatok alapján a dánok bevitelét 28 mg/fõ/nap értéknek találta (37). Ez utóbbi két felmérés hiányossága is a vegyületek kis száma.

A legújabb, Finnországban végzett felmérés során, több mint 370 növényi élelmiszerben határozták meg 24-féle flavonoid mennyiségét (33). Az 1997-es élelmiszer-fogyasztási adatok alapján a finn lakosság átlagos flavonoid-bevitele 55,2 mg/fõ/nap volt. Az összes bevitel 70%-a gyümölcsökbõl (fõleg citrusfélék és bogyósok), 25%-a italokból (tea, narancslé), 5%-a zöldségekbõl (hagyma- és káposztafélék) származott.

Hazánkban a fentiekhez hasonló felmérés eddig még nem készült. Az Országos Élelmezés- és Táplálkozástudományi Intézetben jelenleg folyó analitikai vizsgálatok alapján rövidesen elkészül a leggyakrabban fogyasztott növényi élelmiszerek (zöldségek, gyümölcsök, déligyümölcsök, aszalványok, gombák, olajos magvak, gabonafélék, zöldség- és gyümölcslevek, vörösbor, sör) flavonoid-összetételére vonatkozó adatbázis. A flavonoid-források összetételének ismeretében, valamint a fogyasztási adatok alapján bizonyos hazai lakossági csoportok flavonoid-bevitelének meghatározására is sor kerül.

A flavonoidok metabolizmusa

Az élelmi eredetû flavonoidok felszívódását és metabolizmusát alapvetõen kémiai szerkezetük határozza meg, mely – többek között – a glikoziláció/aciláció mértékétõl, egyéb fenolos vegyületekkel kialakított konjugációtól, a molekula méretétõl, a polimerizáció fokától és az oldhatóságtól függ. A polifenolos vegyületek nagy száma, valamint az a tény, hogy az élelmiszerekben komplex formában vannak jelen, meglehetõsen nehézkessé teszi a felszívódási, fiziológiai és táplálkozás-élettani hatások tanulmányozását.

A flavonoidok általában rosszul szívódnak fel, kivéve a katechint. A változatlan szerkezetû flavonoidoknak kevesebb mint 1%-a éri el a szisztémás keringést, az abszorpció 0,2–0,5% (5). A nem abszorbeált flavonoidok a gasztrointesztinális traktusban intenzív anyagcserén mennek át, a folyamat végsõ eredményeként egyszerû fenolsavak keletkeznek (22). A fenolsavak könnyen abszorbeálódnak. Felszívódásuk után további átalakuláson mennek keresztül, például a kettõs kötések telítése, dekarboxiláció, demetiláció is történhet (5). A kvercetin vastagbélben történõ átalakulása a 2. ábrán látható.
 

2. ábra: A kvercetin fenolsavakká történõ átalakulása a vastagbélben és a szövetekben (5)

A flavonoid aglikonok közvetlenül is felszívódhatnak a vékonybél nyálkahártyáján keresztül (40). A glikozidokat a felszívódás elõtt hidrolizálni kell, mivel azonban az emlõsökben hiányzik a b-glükozidáz enzim, ezek felszívódása nem valószínû a vékonybélben. Ennek ellenére például a kvercetin glükozidok részleges abszorpciója megvalósulhat a terminális ileumban kolonizálódott baktériumok hatására (25). A legtöbb glükozid azonban átkerül a vastagbélbe, ahol a szabad aglikonok a vastagbél-baktériumok hatására felszabadulnak. A vastagbélben a szabad aglikonok felszívódnak az epitheliumon keresztül, majd konjugálódnak – olyan oldalláncok épülnek be a molekulába, melyek növelik a polaritást és ezáltal elõsegítik a kiürülést –, metilálódnak és/vagy glükuronidálódnak. A flavonoidok metabolizálódásának legfõbb helye a máj, de más szervek sem zárhatók ki, például a vese vagy a bélnyálkahártya, mivel ezek is rendelkeznek a metabolizáláshoz szükséges enzimekkel (24). A luteolin metabolizmusának feltételezett mechanizmusa a 3. ábrán látható (65).
 

3. ábra: A luteolin metabolizmusának feltételezett mechanizmusa (65)

A szisztémás abszorpció után az egyszerû fenolos vegyületek további módosulásokon mennek keresztül. A citokróm P₄₅₀ hatására például hidroxicsoportok felvétele vagy metoxicsoportok leadása történhet. Ez a hepaticus/mikroszomális átalakítás nagymértékben megváltoztathatja a molekula szerkezetét, ezért a biológiai hatás is jelentõsen eltérhet az eredeti vegyületétõl. A naringenin és a krizin mikroszomális átalakulása a 4. ábrán látható. A hormonhatást mutató naringeninbõl a mikroszómákban eriodiktiol keletkezik, ekkor a hormonhatás eltûnik. A krizin indukálni képes a citokróm P₄₅₀-et, de apigeninné történõ átalakulása után ez a hatás megszûnik. A krizin sokkal kevésbé citotoxikus, mint dihidroxilált származéka, a luteolin, amely ugyanakkor erõteljesebb antioxidáns (52). Az így keletkezett metabolitok mennyisége azonban elenyészõ az elfogyasztott flavonoidok mennyiségéhez képest.
 

4. ábra: A naringenin és a krizin mikroszomális átalakulása (5)

Jóllehet vannak bizonyítékok a polifenolok vastagbélben történõ abszorpciójára és metabolizmusára, kevés ismerettel rendelkezünk az így bejutott vegyületek hatékonyságáról. Állatkísérletes vizsgálatokban ¹⁴C-vel jelzett flavonoidok segítségével a vegyületek részleges abszorpcióját sikerült kimutatni (7). A kvercetinnek csak 20%-a abszorbeálódott, 30%-a kiürült, a maradék 50% metabolizálódott, a folyamat végén fenolsavakat és CO₂-t képezve. A rutin felszívódási vizsgálatai során a vérben és a vizeletben a következõ metabolitokat sikerült kimutatni: 3,4-dihidroxitoluol, 3-hidroxifenilecetsav, 3,4-dihidroxifenilecetsav és 3-metoxi-4-fenilecetsav, de sem rutin, sem annak aglikonja, a kvercetin nem volt detektálható (2). Konjugált és 3’-O-metilált származékok patkány plazmában kimutathatók voltak flavanolok (katechin) és flavonolok (kvercetin, rutin, izoramnetin) fogyasztása után (40).

Humán tanulmányokban is a flavonoidok részleges abszorpcióját tapasztalták. Az orálisan bejuttatott kvercetin ileostomizált páciensek esetében nagy egyének közötti változatosságot mutatott. Átlagosan az aglikon 24%-a és a glikozidok 52%-a szívódott fel (24). Hollman és munkatársai vizsgálataiban magas kvercetin-tartalmú hagyma elfogyasztása után 3,3 órával a szérum maximális kvercetinszintet mutatott, míg a féléletidõ 16,8 óra volt (23).

A flavonoidok degradációs termékeinek az eredeti komponenshez képest eltérõ tulajdonságai is lehetnek, ezért a polifenolos vegyületek élettani hatása az eredeti vegyület, valamint a szervezetben keletkezõ származékainak együttes hatásaként fogható fel. Nem pontosan ismert például, hogy a konjugáció során a glükuronid melyik helyzetben épült be molekulába. Mivel azonban az antioxidáns aktivitás szorosan kapcsolódik az adott helyzetben lévõ hidroxilcsoportokhoz, a létrejött glükuronid antioxidáns aktivitása és kelátképzõ tulajdonságai gyengébbek lehetnek, mint az eredeti vegyületé.

A flavonoidok élettani hatásának értékelésekor igen fontos kérdés, hogy a szervezet képes-e annyi flavonoid felvételére, hogy a szérumban megfelelõ koncentrációban legyenek jelen a szöveti mikroszomális drogmetabolizáló és antioxidáns enzimek aktivitásának módosításához. Ezért nemcsak a felszívódás tanulmányozása, hanem az optimális szérumszintek meghatározása is szükséges.

A flavonoidok mellékhatásai, toxicitása, mutagenitása

Az irodalmi adatok szerint a flavonoidok relatíve nem toxikusak a magasabb rendû állatok és az ember számára, eddig teratogén hatást sem sikerült kimutatni (70). Tehát mindaddig, amíg az élelmiszer a flavonoidok „egyetlen” forrása, az intoxikáció kockázata elhanyagolható. Klinikai tanulmányok azonban súlyos mellékhatásokról számolnak be nagymennyiségû (> 1 g/nap) flavonoid katechin (cyanidanol) terápiás célokra történt adagolása során, valószínûleg immunológiai okokra visszavezethetõen (11). Az állatkísérletekben tanulmányozott flavonoidok esetében az akut LD₅₀ 1 g/nap dózis alatti értékek voltak. A flavonoidok mellékhatásaként a dermatitis említhetõ meg, bár a legtöbb vizsgálatban nyers növényi kivonatot tanulmányoztak és nem találtak közvetlen bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy valóban a flavonoid volt a fõ kiváltó tényezõ (54).

Ismert, hogy a magas csersav (kondenzált tanninok, polimer flavan-3-olok) -tartalmú takarmányok a kérõdzõ állatok számára toxikusak lehetnek, de az emberi étrendi flavonoidok ilyen jellegû hatásaival kapcsolatosan nincsenek egyértelmû bizonyítékok. Azokban az országokban azonban, ahol nagymennyiségben fogyasztanak magas csersav-tartalmú gabonaféléket (cirok) az amúgy is alacsony fehérjebevitel tovább csökkenhet, mivel a tanninok kovalens kötéssel képesek a fehérjék oldalláncaihoz kapcsolódni, ezért azok felszívódását és biológiai hasznosulását jelentõsen csökkenthetik (60).

Amióta 1975-ben Ames és munkatársai közölték az in vitro Salmonella typhimurium rövid távú mutagenezis tesztjét, több kutatócsoport is felhasználta ezt a módszert a flavonoidok mutagén hatásának tanulmányozására (1). Ebben a rendszerben számos flavonoid mutagénnek bizonyult, mikroszomális (S-9) metabolikus aktiváció mellett és annak hiányában is (27). A kvercetin több in vitro rövid távú vizsgálatban genotoxikus hatású volt emlõs sejtvonalakon. Többek között mutációt eredményezett a fibroblaszt HGPRT lokuszon V79 hörcsögben, fokozta a kromoszómaaberrációk és a SCE (sister chromatid exchange) gyakoriságát humán és hörcsög-sejtekben, megnövelte a DNS-törések számát a timidinkináz lokuszon macska lymphomasejtekben, valamint kromoszómaaberrációt indukált kínai hörcsög petesejtekben (8, 44).

Jóllehet a fenti korlátozott számú vizsgálat in vitro körülmények között történt, a nem éppen kedvezõ eredmények nagy publicitást kaptak tudományos körökben. Ezért széles körben folytak tovább a kutatások. Megállapították, hogy mind a nyál, mind a béltraktus baktériumainak van glükozidáz aktivitásuk, így a cukormolekulák hidrolízisét katalizálják az általában nem mutagén flavonoid glikozidokról és gyakran mutagén aglikonokat eredményeznek (39). A flavonoidok szerkezete és az Ames-teszt alapján értékelhetõ mutagenitás között összefüggés tapasztaltak. A flavonoidok mutagenitását befolyásolja a B gyûrûn 3’ és 4’ helyzetben lévõ hidroxicsoport, az A gyûrûn a 7. szénatomon jelenlévõ szabad hidroxi- vagy metoxicsoport jelenléte. Úgy tûnik, hogy a metoxicsoport, különösen a B gyûrûn, jelentõsen növeli a molekula mutagenitását (39).

Több kutatócsoport tett kísérletet a flavonoidok in vivo genotoxikus hatásának bizonyítására, de legtöbbjük kevés sikerrel járt.

Az egyik munkacsoport egerek csontvelõjében fokozott mikronukleusz-képzõdést tapasztalt intraperitonealisan adagolt kvercetin, kempferol, neoheszperidin és 5,3’,4’-trihidroxi-3,6,7,8-tetrametoxiflavon hatására (9). Ugyanakkor in vitro körülmények között a kvercetin DNS-fragmentációt okozott (56). Ezek az eredmények a flavonoidok mutagén hatásának lehetséges mechanizmusát mutatják: aerob körülmények között, fémionok jelenlétében, a kvercetin szuperoxid-gyököt és egyéb reaktív oxigén intermediereket termelhet, melyek a DNS károsodását eredményezhetik (15). Ilyen körülmények között azonban a C-vitamin is mutációt okozhat in vitro (67). A reakciók által igényelt mennyiségû H₂O₂ keletkezéséhez azonban meghosszabbított inkubációs idõ szükséges. Ugyanakkor a jól mûködõ emlõs-sejtekben elegendõ mennyiségû és aktivitású szuperoxid-dizmutáz és glutation-peroxidáz van, melyek a keletkezõ hidrogén-peroxidot és szuperoxid-gyököt eliminálni képesek.

A legtöbb in vivo vizsgálatban nem volt különbség a kontroll- és a flavonoiddal kezelt csoportok között az egy állatra jutó tumorok számát és a tumor incidenciáját illetõen sem, 0,1–1,0% kvercetint vagy rutint tartalmazó étrendet fogyasztó egerekben, patkányokban és hörcsögökben (27).

Pamukcu és munkatársai közölték, hogy 0,1% étrendi kvercetin intesztinális és húgyhólyag-carcinomát eredményezett norvég patkányokban (53). Dunnick vizsgálataiban magas dózisú (5% flavonoid az étrendben) kvercetin fogyasztása 2 éven keresztül hím patkányokban a vesedaganat kialakulásának megnövekedett incidenciáját eredményezte (13). Alacsonyabb dózis és rövidebb ideig tartó fogyasztás azonban nem eredményezett kimutatható káros hatásokat.

Jelenlegi ismereteink szerint, úgy tûnik, hogy a flavonoidok in vitro mutagének, de in vivo nem genotoxikusak. Az ezen a területen munkálkodó kutatók összegzése szerint a flavonoidok antikarcinogén hatása sokkal jelentõsebb, mint azok prokarcinogén tulajdonságai.

A flavonoidok biokémiai tulajdonságai

Mivel a polifenolos vegyületek nagy száma fordul elõ élelmiszereinkben, az emberi szervezet naponta jelentõs mennyiséget fogyaszt ezekbõl a vegyületekbõl, melyek nagy része flavonoid. A flavonoidok igen széles körû kémiai és biológiai aktivitással rendelkeznek. A legtöbb flavonoid és polifenolos vegyület fenti kedvezõ tulajdonságait az A- és C-vitaminnal, valamint a tokoferolokkal együttesen fejti ki, azok hatását erõsíti, ill. szinergizál velük, ezért nagy valószínûséggel képes számos betegség kialakulását visszaszorítani.

A flavonoidok biológiai hatásait számos vizsgálati rendszerben tanulmányozták. A részben vagy teljesen bizonyított hatások meglehetõsen szerteágazóak. A flavonoidokkal kapcsolatos kutatások kezdetén a vizsgálatok nagy része in vitro körülmények között történt, de az utóbbi öt évben megsokszorozódott az in vivo tanulmányok száma is. Az in vitro vizsgálatok alapján a flavonoidok kedvezõ hatásai a következõ biokémiai folyamatok köré csoportosíthatók: 1) antioxidáns hatás és/vagy szabadgyök-befogás, 2) immunmoduláns és gyulladáscsökkentõ hatás, feltételezhetõen az arachidonsav-metabolizmus módosításán keresztül, 3) asztmaellenes és antiallergén hatás, 4) enzimek aktivitásának módosítása, általában gátlása, 5) antivirális, antibakteriális hatás, 6) ösztrogén aktivitás (izoflavonoidok), 7) mutagenezist és karcinogenezist befolyásoló hatás, 8) hepatoprotektív hatás, 9) véredényrendszer mûködését, állapotát befolyásoló hatás, vascularis permeabilitás módosítása. A fenti tulajdonságok több esetben egymással összefüggnek: a hepatoprotektív hatás a szabadgyök-befogó tulajdonsággal, az antioxidáns hatás sok esetben a xantinoxidáz-gátlással, az asztmaellenes hatás az 5-lipoxigenáz- gátlással.

Antioxidáns hatás

Már a 60-as évek közepétõl megkezdõdtek azok a vizsgálatok, melyek a flavonoidok antioxidáns hatásának tanulmányozását tûzték ki célul. A növényi kivonatok mellett a legtöbbet vizsgált flavonoid a kvercetin és glikozidja, a rutin. A fenolos antioxidánsok szabadgyök-terminátorként és fémion-kelátorként funkcionálhatnak (4). Hidrogénatomot átadva a szabad gyökök bekapcsolódnak a lipidek és egyéb molekulák oxidációs folyamataiba:

ROO· + PPH => ROOH + PP·

RO· + PPH => ROH + PP·

A keletkezett átmeneti termék a fenoxigyök (PP·) relatíve stabil molekula, ezért az újabb láncreakció iniciációja nehezen következik be. A fenoxigyök más szabad gyökökkel reagálva részt vesz a láncreakció terminációjában:

ROO· + PP· => ROPP

RO· + PP· => ROPP

A flavonoidok antioxidáns tulajdonságainak mértéke alapvetõen az adott molekula szerkezetétõl függ. A fenol önmagában nem antioxidáns, de az orto- és paradifenolok már antioxidánsként viselkednek, a hatás erõssége fokozódik, ha a molekulák etil- vagy n-butil-csoportokat is tartalmaznak. Egy adott flavonoid molekula antioxidáns, amennyiben az alábbi feltételek közül egy vagy több teljesül: 1) o-difenol-csoport jelenléte többnyire a B gyûrûn, 2) kettõskötés a 2.–3. szénatom között és a 4-oxo- csoport jelenléte, 3) hidroxilcsoportok 3. és 5. szénatomon (5. ábra). Az antioxidáns hatás erõssége szoros pozitív összefüggést mutat a hidroxiláció mértékével, és negatív korrelációt a cukor oldalláncok (glikozidáció) számával. A flavonoidok a nagyon reaktív hidroxilgyököket is képesek hatástalanítani. A flavonoidok fémkelátorok is, ezért gátolják a Fenton- és Haber–Weiss-reakciókat, melyek során rendkívül reaktív szabad gyökök keletkeznek, ráadásul antioxidáns tulajdonságaikat a flavonoid–fémion komplex kialakulás után is megtartják (28). A flavon és flavonol vegyületek komplexképzõ centrumait, valamint a komplexképzés mechanizmusát a 6. ábra mutatja be.
 

	5. ábra: A flavonoidok antioxidáns hatását biztosító szerkezeti elemek (4)
	6. ábra: A flavonol és flavon vegyületek aktív komplexképzõ centrumai (A), valamint a komplexképzés mechanizmusa (B)

Számos flavonoid hatását tanulmányozták lipidperoxidációs rendszerekben. Ezekben a tesztekben a kvercetinen és a rutinon kívül az apigenin, az eriodiktiol, a kempferol és a luteolin antioxidáns tulajdonságokat mutatott (47). A kvercetin, a rutin, az apigenin és a naringin esetében a szuperoxidgyökfogó-hatás is bizonyított (58). A heszperidin, a naringenin és a naringin, a citrusfélék 3 fõ flavonoidja viszonylag gyenge antioxidánsnak bizonyult ezekben a rendszerekben (58).

Nem elhanyagolható tény, hogy bizonyos körülmények között a flavonoidok prooxidáns hatásúak is lehetnek (4). Fe³⁺-EDTA jelenlétében pH 7,4-en 100 µM kvercetin fokozta a hidroxilgyök képzõdését H₂O₂-bõl deoxiribóz rendszerben. Jelenlegi ismereteink szerint úgy tûnik, hogy a prooxidáns hatáshoz a Fe(III)-ion jelenléte, a flavonoidok magas koncentrációja és lúgos pH szükséges, amely feltételek fiziológiás körülmények között nem biztosítottak. Az eddigi vizsgálatok szerint a keringésben alacsonyabb flavonoid-koncentráció mutatható ki, mint a fenti vizsgálatban alkalmazott mennyiségek.

Antimutagén hatás

Számos közlemény számolt be a flavonoidok antimutagén hatásával kapcsolatosan végzett vizsgálatokról. A leggyakrabban tanulmányozott vegyület a kvercetin. A legtöbb flavonoid képes olyan folyamatokat befolyásolni, melyek szerepet játszanak a rák kialakításában. Többek között antipromotor és antiinvazív hatást tapasztaltak, valamint különbözõ, a daganatos megbetegedések kialakulása során mûködõ enzimek gátlását, mint például a proteintirozin-kináz, a TPA-dependens ornitin-dekarboxiláz és a DNS-topoizomeráz (14). A további eredmények azt mutatták, hogy a flavonoidok gátolták a fázis-I enzimeket, melyek a karcinogéneket aktiválják, visszaszorították a rákos sejtek proliferációját, megakadályozták az ösztrogén bekötõdését a II. típusú helyekre, melyek a sejtnövekedésben vesznek részt, kivédték a g-sugárzás genotoxikus hatását és megakadályozzák a DNS-adduktok képzõdését benzo(a)pirén-expozíció esetén (16, 41, 62-64). A fentieken kívül számos más feltételezett antimutagén és antikarcinogén folyamaton keresztül, az egyéb étrendi antioxidánsokkal szinergizálva a flavonoidok és egyéb polifenolos vegyületek képesek megakadályozni bizonyos daganattípusok kialakulását (5, 14, 27, 30, 34).

Enzimgátlás és egyéb hatások

A flavonoidokkal kapcsolatos vizsgálatok során a legtöbb esetben az enzimaktivitások gátlását tapasztalták. A flavonoidok, elsõsorban a kvercetin, gátolták a citokróm P₄₅₀-dependens ösztrogén-szintetázt, a dihidropiridin- metabolizmust és egyéb más enzimek mûködését (30, 46). Az apigenin megakadályozta a különbözõ ágensek hatására bekövetkezõ hisztamin-kiáramlást, míg a heszperetin, a naringin és a rutin hatástalan volt (45). Több flavonoid is gátolta az etoxikumarin-deetilázt patkányok májának és belének mikroszómáiban (69). Az apigenin és a luteolin gátolta a hialuronidáz (glükozidáz) aktivitását, amely a gyulladásos válasz egyik lehetséges formája (34). A kempferol és a kvercetin megakadályozta a stresszfehérjék indukcióját eritrofagocitózis során, valamint hõsokk esetén (29).

In vitro vizsgálatokban a flavonoidok gátolták mind a celluláris (makrofág), mind a sejten kívüli (Cu²⁺) tényezõkkel elõidézett LDL-oxidációt (12). A flavonoidok szabadgyök-befogó tulajdonságain túl az a-tokoferol védelme, az oxidált LDL citotoxikus hatásának gátlása, valamint a 15-lipoxigenáz gátlása is feltételezhetõen szerepet játszik a folyamatban (12). A kvercetin és a rutin magas koncentrációban kivédte az oxidált LDL jelenléte miatt bekövetkezõ sejtkárosodást, mivel gátolta a lipoproteinek oxidációját és az abból következõ citotoxicitást. Alacsonyabb koncentrációban közvetlenül védték a sejteket az oxidált LDL citotoxikus hatásaitól (51). A kvercetin több rendszerben hatékonynak bizonyult a hidrogén-peroxid által kiváltott citotoxicitás visszaszorításában (50). A rutin részlegesen megvédte az oxihemoglobint a H₂O₂-indukálta lipidperoxidációtól és hemvesztéstõl (17). Ischaemia/reperfúzió során a kvercetin megóvta a szöveteket az oxidatív károsodástól, mivel megakadályozta a xantin-dehidrogenáz/xantinoxidáz enzimek arányának csökkentését (61).

Antitrombotikus hatás

Már az 50-es évek óta ismert a flavonoidok antitrombotikus és trombocitaaggregációt gátló hatása. Ez a hatás in vitro és in vivo állatokon végzett kísérletekben és humán szérumvizsgálatokban is bizonyított. A legtöbb esetben a cAMP foszfodiészteráz gátlása miatt megnövekvõ cAMP-szint tehetõ felelõssé a kedvezõ hatásért (3). Ezenkívül egyéb mechanizmusok is feltételezhetõk: az arachidonsav-metabolizmus módosítása a tromboxánszint csökkentésével, a tromboxán-receptorokkal szembeni antagonizmus, prosztaciklinszint emelése (43, 48). A legtöbb flavonoid gátolta a lipoxigenázt, de hatásuk eltérõ volt a cikloxigenázra. A kvercetin gátolta a cikloxigenáz, a lipoxigenáz és a xantinoxidáz mûködését (58). Az apigenin, a kempferol, a naringenin és a rutin szintén gátolta a lipoxigenáz mûködését (49). A 12-lipoxigenáz gátlása általában nem kompetitív volt. A kalciumszint csökkentése, a trombocitaaktiváló faktor (PAF) gátlása, a szabadgyökök scavengelése, és a proaggregációs enzimek aktivitásának csökkentése szintén megfigyelt folyamatok (36). Az adatok alapján, úgy tûnik, hogy a flavonoidok antiaggregációs hatása többféle, többé-kevésbé egymástól független folyamaton keresztül érvényesül. Az eddig említett hatásokon kívül nem zárható ki a xantinoxidáz, a mieloperoxidáz és az angiotenzin-konvertáz gátlása sem (68).

Epidemiológiai megfigyelések

A szív- és érrendszeri megbetegedésekbõl származó halálozások epidemiológiai összefüggéseinek feltárása során a flavonoid vegyületeket 1960-ban, az ún. Seven Country Study-ban vették figyelembe elõször (22). A tanulmányban 7 ország – Horvátország, Finnország, Olaszország, Japán, Szerbia, Görögország, Hollandia (Zutphen városa) és Amerika (vasúti munkások) – lakosságának fogyasztási szokásait és a szív- és érrendszeri megbetegedésekbõl származó halálozási adatokat elemezték. A szerzõk a 25 éves követéses vizsgálat eredményei alapján, arra a végsõ megállapításra jutottak, hogy a flavonoid-bevitel inverz módon összefügg a szív- és érrendszeri megbetegedésekbõl származó mortalitással. Az összefüggés nemcsak akkor volt érvényes, ha egy adott, jól behatárolt kulturális és gazdasági hátterû homogén populációt vizsgáltak, hanem akkor is, ha különbözõ fogyasztási szokásokkal, gazdasági, társadalmi feltételekkel rendelkezõ területek lakosait együttesen tanulmányozták.

Az 1985-ben indult Zutphen (Hollandia) tanulmány 805 férfi (életkoruk 65–84 év) adatait elemezte (21). Az öt leggyakoribb flavonoid fogyasztási adatai alapján az átlagos flavonoid-bevitel a 26 mg/fõ/nap volt. A flavonoid-bevitel inverz összefüggést mutatott a coronariás halálozások számával. A szív- és érrendszeri megbetegedésekbõl származó mortalitás 50%-kal alacsonyabb volt a legmagasabb flavonoid-bevitelû csoportban a legkevesebbet fogyasztókhoz viszonyítva. A flavonoid-bevitel nem befolyásolta a daganatos megbetegedések morbiditását és mortalitását.

Egy 1996-ban megjelent finn tanulmányban 5133 férfi és nõ (30–69 év) adatait elemezték egy 26 éves követéses vizsgálatban (31). A flavonoid-bevitel sokkal alacsonyabbnak bizonyult, mint a holland felmérés esetében: a medián 3,4 mg/fõ/nap (0–41,4 mg) volt. A nõk esetében szignifikáns inverz összefüggés volt kimutatható a flavonoid-bevitel és az összes, valamint a coronariás szívbetegségekbõl eredõ halálozások tekintetében is. A férfiak esetében ugyanezt a trendet sikerült kimutatni, de csak az összes halálozásra vonatkozóan volt szignifikáns az összefüggés.

Epidemiológiai megfigyelések hívták fel a figyelmet az ún. francia paradoxonra is, melynek lényege, hogy egyes mediterrán területeken a szív- és érrendszeri megbetegedésekbõl származó halálozások száma jóval alacsonyabb, mint a táplálkozási szokásokból és az életmódból fakadó rizikófaktorok alapján várható lenne. Feltételezések szerint e kedvezõ hatás a magas flavonoid-tartalmú étrendnek és ezen belül a rendszeres, jó minõségû, étkezéshez kapcsolódó vörösborfogyasztásnak köszönhetõ. Laboratóriumi vizsgálatok sora bizonyítja, hogy a vörösbor polifenolos komponensei, köztük a flavonoidok, antioxidáns és gyökfogó tulajdonságokkal rendelkeznek, más étrendi antioxidánsok hatását felerõsítik, gátolják az LDL-oxidációt, a trombocitaaggregációt és vazodilatátor hatásuk van. E kedvezõ tulajdonságok fontos szerepet tölthetnek be a szív- és érrendszeri megbetegedések megelõzésében. A francia paradoxonról és a vörösbor kedvezõ élettani hatásairól az Orvosi Hetilap hasábjain két korábban megjelent közlemény számolt be (1997, 138, 673–680 és 1999, 140, 2051–2056).

Problémák az étrendi eredetû flavonoidok táplálkozás-élettani hatásának megítélésében

A flavonoidok a gasztrointesztinális szakaszban kisebb-nagyobb szerkezet-átalakuláson mennek át. Feltételezhetõ, hogy a szervezetben a felszívódás után teljesen más metabolitok vannak jelen, mint az emésztést megelõzõen. Ezért a flavonoidok táplálkozás-élettani hatásai nem szükségszerûen a flavonoidoknak tulajdoníthatók, hanem az enterális és posztabszorpciós interakciók és degradációs folyamatok során keletkezõ metabolitoknak. Ezért éles határvonalat kell húzni az in vitro és in vivo vizsgálati eredmények között, valamint az orálisan vagy más úton a szervezetbe juttatott flavonoidok hatásai között is. Nem vethetõ el az a lehetõség sem, hogy a flavonoidok élettani hatását alapvetõen az határozza meg, mi történik a bélrendszerben, és hogy van-e, és ha igen, akkor milyen kapcsolat az immunrendszer, a bélrendszer baktériumai és a flavonoidok között.

Az étrendi flavonoidok más élelmiszer-alkotókkal együtt jutnak a szervezetbe, ezért hatásukat a kísérõ, ill. jelenlévõ egyéb komponensekkel történõ kölcsönhatások is befolyásolják. A flavonoidok hatása jelenlegi ismereteink szerint fõleg preventív (megelõzõ). A flavonoidok széles körû kémiai-biokémiai hatással rendelkeznek, ez ésszerû felhasználásukat meglehetõsen nehézzé teszi, még akkor is, ha ez egyébként jelentõs terápiás elõnyökkel járhat. Azonkívül jelenlegi ismereteink szerint nincs egy olyan kitüntetett biokémiai hatás, amelyért kizárólag a flavonoidok tehetõk felelõssé.

A flavonoidok humán szervezeten belüli kémiai-biokémiai reakciói és farmakokinetikai jellemzõi nagyon kevéssé ismertek. A flavonoidok az intesztinális mikroflóra segítségével metabolizálódhatnak és degradálódhatnak, de a metabolizmus a májban is folytatódik és a metabolitok jelen lehetnek az enterohepaticus körforgásban is. Napjainkban a kutatások középpontjában a flavonoidok metabolizmusa áll. A flavonoidokkal kapcsolatos humán vizsgálatok kivitelezése számos akadályba ütközik, mivel gyakorlatilag lehetetlen flavonoidmentes étrendet összeállítani, vagy ha mégis, az szinte elfogyaszthatatlan. Ezért meglehetõsen nehéz tanulmányozni a flavonoidbevitel-mentes szervezetet. Az epidemiológiai és klinikai tanulmányok növekvõ száma azt mutatja, hogy megfelelõ körültekintéssel ezek a problémák megoldhatók, de még ekkor is sok esetben problematikus az eredmények megfelelõ értékelése.

Napjainkban a flavonoidok és az egyéb polifenolos vegyületek egyre inkább a tudományos kutatások elõterébe kerülnek, mint olyan étrendi komponensek, melyek rendkívül fontos szerepet játszanak a betegségek megelõzésében és az egészség megõrzésében. Pozitív élettani hatásukban rendkívül lényeges szerepet játszanak antioxidáns tulajdonságaik. Tekintettel arra, hogy a növényi élelmiszerek egyéb védõhatású tápanyag-komponenseket is nagy számban tartalmaznak, és azok pozitív hatásait a flavonoidok szinerg kölcsönhatások révén jelentõsen fokozhatják, elengedhetetlenül szükséges ezen élelmiszerek fogyasztásának növelése. A legújabb kutatási eredmények felhívják a figyelmet a szervezet komplex védelmének fontosságára. A fokozott vitaminfogyasztásnak csak meghatározott mennyiségû flavonoid bevitelével együtt van értelme, mivel így történhet meg az eltérõ erõsségû antioxidáns vegyületek regenerálódása. Mielõtt azonban a növényvilág által elõállított leglényegesebb vegyületcsoportnak tekintenénk õket, sokkal több és megbízható, tudományosan igazolt információra van szükségünk az élelmiszerekben elõforduló flavonoidok koncentrációjáról, a konyhatechnikai és egyéb technológiai folyamatok során bekövetkezõ átalakulásokról és veszteségekrõl, valamint újabb epidemiológiai tanulmányok is elengedhetetlenül szükségesek a pontos hatás megbízható felméréséhez.

Köszönetnyilvánítás: A munka a Semmelweis Orvostudományi Egyetem 7. Ph.D-program keretében, az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT 052/1996) támogatásával készült. A szerzõ köszönetét fejezi ki Fehér János dr. programvezetõnek és Blázovics Anna dr.-nak a referátum elkészítésében nyújtott segítségéért és a kézirat áttanulmányozásáért.

IRODALOM:

1. Ames, B. N., McCann, J., Yamasaki, E.: Methods for detecting carcinogens and mutagens with the Salmonella/mammalian microsome mutagenecity test. Mutat. Res., 1975, 31, 347–364.
2. Baba, S., Furuta, T., Horie, M. és mtsa: Studies on drug metabolism by use of isotopes XXVI: determination of urinary metabolites of rutin in humans. J. Pharm. Sci., 1981, 70, 780–782.
3. Beretz, A., Cazenave, J. P.: Old and new natural products as the source of modern antithrombotic drugs. Planta Med., 1991, 57, S68–72.
4. Bors, W., Heller, W., Michel, C. és mtsa: Flavonoids as antioxidants: Determination of radical-scavenging efficiencies. Meth. Enzymol., 1990, 186, 343–355.
5. Breinholt, V.: Desirable vs. harmful levels of intake of flavonoids and phenolic acids. In Natural Antioxidants and anticarcinogens in nutrition, health and disease. Szerk.: Kumpulainen, J. T., Salonen, J. T. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK. 1999, 93–105. old.
6. Brouillard, R., Cheminat, A.: Flavonoids and plant colour. Prog. Clin. Biol. Res., 1988, 280, 93–106.
7. Buchanan, C. J., Wallace, G., Fry, S. C. és mtsa: In vivo release of ¹⁴C-labelled phenolic groups from intact dietary spinach cell walls during passage through the rat intestine. J. Sci. Food Agric., 1996, 71, 459–469.
8. Carver, J. H., Carrano, A. V., MacGregor, J. T.: Genetic effects of the flavonols quercetin, kaempferol, and galangin on Chinese hamster ovary cells in vitro. Mutat. Res., 1983, 113, 45–60.
9. Cea, G. F., Etcheberry, K. F., Dulot, F. N.: Induction of micronuclei in mouse bone-marrow cells by the flavonoid 5,3’,4’-trihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxy-flavone (THTMF). Mutat. Res., 1983, 119, 339–342.
10. Cichelli, A., Murmura, F., Procida, G.: Evolution of phenolic compounds in virgin olive oils stored under different conditions. In Functional foods – A new challenge for the food chemists. Szerk.: Lásztity, R., Pfannhauser, W., Simon-Sarkadi, L., Tömösközi, S. Hungarian Chemical Society, Budapest. 1999, 445–450. old.
11. Daniel, P. T., Holzschuh, J., Berg, P. A.: The pathogenesis of cianidol-induced fever. Eur. J. Clin. Pharm., 1988, 34, 241–247.
12. de Whalley, C. V., Rankin, S. M., Holut, J. R. S. és mtsai: Flavonoids inhibit the oxidative modification of low density lipoproteins by macrophages. Biochem. Pharm., 1990, 39, 1743–1750.
13. Dunnick, J., Hailey, J. R.: Toxicity and carcinogenicity studies of quercetin, a natural component of foods. Fundam. Appl. Toxicol., 1992, 19, 423–431.
14. Edwards, J. M., Raffaut, R. F., LeQuesne, P. W.: Antineoplastic activity and citotoxicity of flavones, isoflavones and flavanones. J. Nat. Prod., 1979, 42, 85–91.
15. Fazal, F., Rahman, A., Greensill, J. és mtsai: Strand scission in DNA by quercetin and Cu(II): identification of free radical intermediates and biological consequences of scission. Carcinogenesis, 1990,11, 2005–2008.
16. Friedman, F. K., Wesr, D., Sugimura, T. és mtsa: Flavone modulators of rat hepatic aryl hydrocarbon hydroxylase. Pharm., 1985, 31, 203–207.
17. Grinberg, L. N., Rachmilewitz, E. A., Newmark, H.: Protective effects of rutin against hemoglobin oxidation. Biochem. Pharm., 1994, 48, 643–649.
18. Harborne, J. B. (Szerk.): The Flavonoids – Advances in Research. Vol. 2, Chapman & Hall, London. 1988.
19. Herrman, K.: On the occurrence of flavonol and flavone glycosides in vegetables. Z. Lebensm.-Unters. Forsch., 1988, 186, 1–5.
20. Hertog, M. G. L., Hollman, P. C. H., Katan, M. B.: Content of potentially anticarcinogenic flavonoids in 28 vegetables and 9 fruits commonly consumed in the Netherlands. J. Agric. Food Chem., 1992, 40, 2379–2383.
21. Hertog, M. G. L., Feskens, E. J. M., Hollman, P. C. és mtsai: Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen elderly study. Lancet, 1993, 3042, 1007–1011.
22. Hertog, M. G. L., Kromhout, D., Aravanis, C. és mtsai: Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the Seven Countries Study. Arch. Intern. Med., 1995, 155, 381–386.
23. Hollman, P. C. H., van den Gaag, M., Mengelers, M. J. B. és mtsai: Absorption and disposition kinetics of the dietary antioxidant quercetin in man. Free Rad. Biol. Med., 1996, 21, 703–707.
24. Hollman, P. C. H., de Vries, J. H. M., van Leeuwen, S. és mtsai: Absorption of dietary quercetin glycosides and quercetin in healthy ileostomy volunteers. Am. J. Clin. Nutr., 1995, 62, 1276–1282.
25. Hollman, P. C. H.: Bioavailability of flavonoids. Eur. J. Clin. Nutr., 1997, 51, S66–69.
26. Hóvári, J., Lugasi, A., Dworschák, E.: Examination of flavonoid content in Hungarian vegetables. In Natural antioxidants and anticarcinogens in Nutrition, Health and Disease. Szerk.: Kumpulainen, J. T., Salonen, J. T. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK. 1999, 296–298. old.
27. Huang, M. T., Ferraro, T.: Phenolic compounds in food and cancer prevention. In Phenolic compounds in food and their effects on health II. ACS Symposium Series. 507. Szerk.: Huang, M. T., Ho, C., Lee, C. Y. New York. 1992, 8–34. old.
28. Kandaswami, C., Middleton, E.: Free radical scavenging and antioxidant activity of plant flavonoids. Adv. Exp. Med. Biol., 1994, 366, 351–376.
29. Katengwa, S., Polla, B. S.: Flavonoids, but not protein kinase C inhibitors, prevent stress protein synthesis during erythrophagocytosis. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 308– 314.
30. Kellis, J. T., Vickery, L. E.: Inhibition of human estrogen synthetase (aromatase) by flavones. Sci., 1984, 225, 1032–1034.
31. Knekt, P., Järvinen, R., Reunanen, A. és mtsa: Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study. Br. Med. J., 1996, 312, 478–481.
32. Kroyer, G. T.: Flavonoids and phytosterols as bioactive substances in dietary applied pollen products. In Functional foods – A new challenge for the food chemists. Szerk.: Lásztity, R., Pfannhauser, W., Simon-Sarkadi, L., Tömösközi, S. Hungarian Chemical Society, Budapest. 1999, 102–108. old.
33. Kumpulainen, J. T., Lehtonen, M., Mattila, P.: Trolox equivalent antioxidant capacity of average flavonoids intake in Finland. In Natural Antioxidants and anticarcinogens in nutrition, health and disease. Szerk.: Kumpulainen, J. T., Salonen, J. T. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK. 1999, 141–150. old.
34. Kuppusamy, U. R., Khoo, H. E., Das, N. P.: Structure-activity studies of flavonoids as inhibitors of hyaluronidase. Biochem. Pharm., 1990, 40, 397–401.
35. Kühnau, J.: The flavonoids: a class of semiessential food components: Their role in human nutrition. World Rev. Nutr. Diet, 1976, 24, 117–120.
36. Laughton, M. J., Evans, P. J., Moroney, M. A. és mtsai: Inhibition of mammalian 5-lipoxygenase and ciclo-oxygenase by flavonoids and phenolic and dietary additives. Biochem. Pharm., 1991, 42, 1673– 1681.
37. Leth, T., Justesen, U.: Analysis of flavonoids in fruits, vegetables and beverages by HPLC-UV method and LC-MS and estimation of the total daily flavonoid intake in Denmark. In Polyphenols in food. Szerk.: Amado, R., Andersson, H., Bardócz, S., Serra, F. EU. 1998, 39–40. old.
38. Luckner, M.: Secondary metabolism in plants and animals. Chapman & Hall, London. 1972.
39. MacDonald, I. A., Bussard, R. G., Hutchinson, D. M. és mtsa: Rutin-induced beta-glucosidase activity in Streptococcus faecium VGH-1 and Streptococcus sp. strain FRP-17 isolated from human feces: formation of the mutagen, quercetin, from rutin. Appl. Environm. Microbiol., 1984, 47, 350–355.
40. Manach, C., Morand, C., Demigné, C. és mtsai: Bioavailability of rutin and quercetin in rats. FEBS Letter, 1997, 409, 12–16.
41. Markaverich, B. M., Roberts, R. R., Alejandro, M. A. és mtsai: Bioflavonoid interaction with rat uterine type II binding sites and cell growth inhibition. J. Steroid Biochem., 1988, 30, 1–6.
42. McClure, J.: Physiology and functions of flavonoids. In The flavonoids Szerk.: Harborne, J. B., Mabry, H.  Chapman & Hall Publ., London. 1975, 970–1055. old.
43. McNicol, A.: The effects of genistein on platelet function are due to thromboxane receptor antagonism rather than inhibition of tyrosine kinase. Prostagl. Leukotr. Essent. Fatty Acids., 1993, 48, 379–384.
44. Meltz, M. L., MacGregor, J. T.: Activity of the plant flavanol quercetin on the mouse lymphoma L5178Y TK+/- mutation, DNA single-strand break, and Balb/c 3T3 chemical transformation assays. Mutat. Res., 1981, 88, 317–324.
45. Middleton, E. J., Drzewieczki, G.: Flavonoid inhibition of human basophil histamine release stimulated by various agents. Biochem. Pharm., 1984, 33, 3333–3338.
46. Miniscalo, A., Lundahl, J., Regardh, C. G. és mtsai: Inhibition of dihydropyridine metabolism in rat and human liver microsomes by flavonoids found in grapefruit juice. J. Pharcol. Exp. Ther., 1992, 261, 1195–1199.
47. Mora, A.,Payá, M., Ríos, J. L. és mtsa: Structure-activity relationship of polymethoxyflavones and other flavonoids as inhibitors of non-enzymatic lipid peroxidation. Biochem. Pharm., 1990, 40, 793–797.
48. Morazzoni, P., Magistretti, M. J.: Effects of Vaccinum myrtillus anthocyanosides on prostacyclin-like activity in rat arterial tissue. Fitoterapia, 1986, 57, 11–14.
49. Moroney, M. A., Alcaraz, M. J., Forder, R. A. és mtsai: Selectivity of neutrophil 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibition by an anti-inflammatory flavonoid glycoside and related aglycone flavonoids. J. Phar. Pharm., 1988, 40, 787–792.
50. Nakayama, T.: Suppression of hydroperoxide-induced cytotoxicity by polyphenols. Cancer Res., 1994, 54, 1191–1193S.
51. Négre-Salvayre, A., Salvayre, R.: Quercetin prevents the cytotoxicity of oxidized LDL on lymphoid cell lines. Free Rad. Biol. Med., 1992, 12, 101–106.
52. Nielsen, S. E., Breiholt, V., Justesen, U. és mtsai: In vitro biotransformation of flavonoids by rat liver microsomes. Xenobiotica, 1998, 28, 389–401.
53. Pamukcu, A. M., Yalciner, S., Hatcher, J. és mtsa: Quercetin, a rat intestinal and bladder carcinogen present in bracken fern (Pteridium aquilinum). Cancer Res., 1980, 40, 3468–3472.
54. Peterson, J., Dwyer, J.: Flavonoids: Dietary occurrence and biochemical activity. Nutr. Res., 1998, 18, 1995–2019.
55. Pierpoint, W. S.: Flavonoids in the human diet. Prog. Clin. Biol. Res., 1986, 213, 125–140.
56. Rahman, A., Fazal, F., Greensill, J. és mtsai: Strand scission in DNA induced by dietary flavonoids: role of Cu(I) and oxygen free radicals and biological consequences of scission. Mol. Cell. Biochem., 1992, 111, 3–9.
57. Ranganna, S., Govindarajan, V. S., Raman, K. V. R.: Citrus fruits. Part II. Chemistry, technology, and quality evaluation. B. Technol. CRC Crit. Rev., 1983, 19, 1–98.
58. Robak, J., Gryglewski, R. J.: Flavonoids are scavengers of superoxide anions. Biochem. Pharm., 1988, 37, 837–841.
59. Rusznyák, S., Szent-Györgyi, A.: Vitamin nature of flavones. Nature, 1936, 138, 798.
60. Salunkhe, D. K., Chavan, J. K., Kadam, S. S. (szerk.): Dietary tannins: consequences and remedies. CRC Press, Boca Raton. 1990.
61. Sanhueza, J., Valdes, J., Campos, R. és mtsai: Changes in the xanthine dehydrogenase-xanthine oxidase ratio in the rat kidney subjected to ischaemia-reperfusion stress: preventive effect of some flavonoids. Res. Comm. Chem. Pathol. Pharm., 1992, 78, 211–218.
62. Scambia, G., Ranelletti, F. O., Panici, P. B. és mtsai: Type-II estrogen binding sites in a lymphoblastoid cell line and growth inhibitory effect of estrogen, anti-estrogen and bioflavonoids. Int. J. Cancer, 1990, 46, 1112–1116.
63. Shah, G. M., Bhattacharya, R. K.: Modulation by plant flavonoids and related phenolics of microsome catalysed adduct formation between benzo(a)pirene and DNA. Chem. Biol. Interact., 1986, 59, 1–15.
64. Shimoi, K., Masuda, S., Furugori és mtsai: Radioprotective effect of antioxidative flavonoids in D-ray irradiated mice. Carcinogen., 1994, 15, 2669–2672.
65. Shimoi, K., Okada, H., Kaneko, J. és mtsai: Bioavailability and antioxidant properties of luteolin. In Natural Antioxidants and anticarcinogens in nutrition, health and disease. Szerk.: Kumpulainen, J. T., Salonen, J. T. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK. 1999, 166–173. old.
66. Singleton, V. L.: Flavonoids. In Advances in food research. Szerk.: Childester, C. O., Mrak, E. M., Stewart, G. F. Academic Press, New York. Vol. 27. 1981, 149–242. old.
67. Stich, H. F., Karim, J., Koropatnick, J. és mtsa: Mutagenic action of ascorbic acid. Nature, 1976, 260, 722–724.
68. Timberlake, C. F.: Anthocyanins – occurrence, extraction and chemistry. Food Chemistry, 1980, 5, 69–80.
69. Vernet, A., Siess, M. H.: Comparison of the effects of various flavonoids on ethoxy coumarin deethylase activity of rat intestinal and hepatic microsomes. Food Chem. Tox., 1986, 24, 857–861.
70. Willhite, C. C.: Teratogenic potential of quercetin in the rat. Food Chem. Toxicol., 1982, 20, 75–79.

Vissza az elejére
 
1. táblázat: Növényi élelmiszerek összes polifenol-tartalma és flavonoid-összetétele (20, 26)

Élelmiszer	Flavonok és flavonolok (mg/kg, mg/l)					Összes polifenol (mg/kg, mg/l)
	kvercetin	kempferol	apigenin	luteolin	miricetin
Vöröshagyma	284–486	24,3	–	–	–	1000–20 250
Póréhagyma	5,0	11–56	–	–	–	200–400
Zellerlevél	–	–	248	111,4	43,4	940
Kelbimbó	–	7,4–12,8	–	6,7	–	60–150
Brokkoli	15,4–30	30,8–72	–	–	–	–
Vöröskáposzta	1,9–9,2	–	–	6,3	–	–
Zöldbab	32–45	8,8–14	–	–	–	340–2800
Burgonya	4,6–11	–	–	–	–	–
Paprika	9,4	–	–	7,0–14	–	–
Lóbab	3,9–20	2,0–8,0	–	–	26	1750–5900
Cirok	–	–	–	–	–	1700–102 600
Árpa	–	–	–	–	–	12 000–15 000
Alma	7,7–40	2,0–16	–	–	–	270–2980
Fekete ribizke	13	–	–	–	–	1400–12 000
Narancs	–	–	–	–	–	500–1000
Szõlõ	12–15	2	–	–	4,5	500–4900
Vörösbor	0,5–16	0,5–9,3	–	–	–	1000–4000
Narancslé	–	–			–	370–7100