Vissza a tartalomjegyzékhez
 
BEVEZETÕ TANULMÁNY
 
A coeliakia napjainkban: a bõvülõ ismeretek áttekintése

Juhász Márk dr., Zágoni Tamás dr., Tóth Miklós dr. és Tulassay Zsolt dr.
Semmelweis Egyetem, Budapest, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika (igazgató: Tulassay Zsolt dr.)
 

A coeliakia a vékonybél leggyakoribb malabsorptióhoz vezetõ betegsége, melyet a gabonafélék (búza, rozs, árpa és lehetségesen a zab) gluténfrakciója idéz elõ genetikailag fogékony egyénekben. A gluténexpozíciót követõen intestinalis és extraintestinalis szövõdményekhez vezetõ T-sejt mediált autoimmun folyamatok indulnak el, ezért a coeliakiát újabban szisztémás betegségnek tekintjük. Folyamatosan bõvül a coeliakiához bizonyítottan társuló betegségek köre, e kórképekben feltétlenül javasolt coeliakia irányában szûrést végezni. A csak néhány éve azonosított szöveti transzglutamináz-ellenes autoantitestek tanulmányozása közelebb vitt a betegség patofiziológiájának megértéséhez. A megbízható szerológiai módszerek elterjedése révén módosultak a betegség klinikumával és gyakoriságával kapcsolatos korábbi elképzelések. A hosszú ideig kezeletlen coeliakiás betegekben a két leggyakoribb szövõdmény a csontsûrûség csökkenése és a lymphomák kialakulása. Tartós gluténmentes diéta hatására klinikai és szövettani restitúció következik be, kedvezõen változik a társuló betegségek lefolyása és csökken a malignitások kockázata.  

Kulcsszavak: coeliakia, glutén, malabsorptio, csontsûrûség, lymphoma, gluténmentes diéta

Coeliac disease today: overviewing our growing knowledge 

Coeliac disease is the most common disorder with malabsorption of the small intestine, caused by the gluten fraction of cereals in genetically predisposed individuals. T-cell mediated autoimmune processes are initiated by gluten exposure, leading to both intestinal and extraintestinal manifestations, therefore coeliac disease is nowadays considered to be a systemic disorder. More and more diseases are proved to be associated with coeliac disease, in these conditions screening is strongly recommended. The studying of the recently explored autoantibodies against tissue transglutaminase brought us further in the understanding of the pathophysiology of coeliac disease. The spreading of reliable serologic methods modified our knowledge on the clinical picture and prevalence of the disease. In case of long-term dietary abuse the most common complications are decreased bone mineral density and development of lymphomas. Sustained glutenfree diet results in clinical and histological restitution, affects the course of associating diseases beneficially and decreases the risk for malignancies.  

Key words: coeliac disease, gluten, malabsorption, bone mineral density, lymphoma, glutenfree diet 

Rövidítések: EMA = endomysium-ellenes antitest; GMD = gluténmentes diéta; CTLA-4 gén = citotoxikus T-lymphocyta-asszociált-4 gén; AGA = antigliadin antitest; ARA = antireticulin antitest; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; IEL = intraepithelialis lymphocyta; TNF-a = tumornecrosis faktor-a; IL-1 = interleukin-1; IFN-g = g-interferon; TGF-b = transforming growth factor-b; PBC = primer biliaris cirrhosis; DH = dermatitis herpetiformis; TCR = T cell receptor; mRNS = messenger RNS

A coeliakia (más néven gluténszenzitív enteropathia) a vékonybél krónikus, malabsorptióhoz vezetõ betegsége, melyet genetikailag fogékony egyénekben az étkezéssel bevitt glutén idéz elõ. A betegségre az angol irodalomban a „coeliac spure”, illetve „coeliac disease”, német nyelvterületen az „einheimische Sprue” elnevezést is használják. A sprue szó a flamand eredetû „sprouw” szóból származik, jelentése aphthosus elváltozás. A coeliakia klasszikus tüneteit elsõként Samuel Gee ismertette 1888-ban „On the celiac affection” címû elõadásában (21). A betegség és bizonyos gabonafélék között fennálló oki kapcsolatot Willem Dicke, holland gyermekgyógyász ismerte fel 1950-ben (15). A coeliakia patogenezisében genetikai, környezeti és immunológiai tényezõk játszanak szerepet: a jelenlegi álláspont szerint a kórképet, melynek lefolyása és aktivitása külsõ, étkezéssel bevitt fehérjétõl függ, autoimmun patomechanizmusú szisztémás betegségnek tekintjük. Dolgozatunkban ennek a szemléletnek megfelelõen a kórképrõl rendelkezésünkre álló rohamosan bõvülõ ismeretek bemutatása során különös hangsúlyt fektettünk a coeliakia patofiziológiájának, valamint a coeliakiához társuló betegségek egyre szélesedõ körének bemutatására.

Epidemiológia

A coeliakia prevalenciája és a betegség megjelenésének idõpontja drámaian megváltozott az elmúlt 30–40 évben. Korábban többnyire gyermekkori betegségnek tartották, a diagnosztizált gyermekek többsége 2 évnél fiatalabb volt; jelenlegi ismereteink szerint – mely a megbízható szerológiai módszerek eredményein alapszik – a coeliakia bármely életkorban jelentkezhet.

Az irodalomban szereplõ prevalenciaadatok is a korábban feltételezettnél lényegesen nagyobb gyakoriságra utalnak. A legnagyobb epidemiológiai vizsgálatot Olaszországban végezték iskoláskorú gyermekek bevonásával: a prevalencia 1:184, az ismert és a korábban nem diagnosztizált esetek aránya 1:7 volt. Véradók között Svédországban 1:256 gyakoriságot észleltek. Észak-Írországban 1:152, Írországban 1:300 arányú prevalenciáról számoltak be (42).

A coeliakia hazai prevalenciáját Korponay-Szabó és mtsai vizsgálták gyermekek, illetve a coeliakiás gyermekek családja körében. Az általuk kidolgozott többlépcsõs szûrési rendszerrel – melynek segítségével az IgA-hiányos coeliakiás betegeket is felismerték – a vizsgált 427 (3–6 éves) gyermeknél 1:85 arányú prevalenciát állapítottak meg. Ismert coeliakiás betegek családjait vizsgálva az elsõfokú rokonok 8,5%-ában diagnosztizáltak coeliakiát: a betegség szignifikánsan gyakrabban fordult elõ a testvérek és az utódok körében, mint a szülõkben (32).

A nyálkahártya-károsodás patomechanizmusa

Típusos esetben a gliadintoxicitás eredményeképpen a nyálkahártya átalakul: a boholymintázat ellapul és a kripták kompenzatorikusan megnyúlnak és megnagyobbodnak, sejtjeikben jelentõsen megnõ a mitotikus aktivitás. A felszíni epithelium is ellapul és csökken az enzimatikus aktivitás. Az intraepithelialis lymphocyták felszaporodása antigén (például glutén, giardia, HLA-antigének), vagy kóros nyálkahártya-immunreguláció által kiváltott T-sejt-aktivációra utal.

A nyálkahártya-károsodás patomechanizmusára jelenleg az ún. kétszakaszos elmélet az elfogadott, mely szerint a genetikailag determinált látens spruera rakódik rá egy második károsító hatás, ami lehet megnövekedett gliadinterhelés és/vagy – fõképp virális eredetû – fertõzés hatására kialakult permeabilitási zavar. Molekuláris mimikrinek nevezzük azokat az infekció által elindított autoimmun folyamatokat, melyek az infekció lezajlása után is fennmaradnak, sõt progrediálhatnak – a kórokozók ilyen esetben az ún. „hit and run” szerepet töltik be.

Coeliakiás betegek vékonybél-nyálkahártyáján már egy órával gliadintartalmú táplálék fogyasztása után specifikus elváltozások észlelhetõk: mind a bélhámsejteken, mind a makrofágokon megnõ a HLA-DR expressziója. A nyálkahártya azonban nemcsak a lumen, hanem a stroma felõl is károsodhat, amelynek során a lymphocyták az epitheliumba vándorolnak és különbözõ citokinek felszabadítása révén a fent részletezett kripta- és boholyelváltozásokat idézik elõ. A stimulált memóriasejtek ugyanis citokinek – különösen a TNF-a – révén aktíválják a makrofágokat és a fibroblastokat. Ezek a sejtek indukálják az extracelluláris mátrix lebontása által a boholyszerkezet károsodásához vezetõ proteázokat, ilyen enzim például a mátrix-metalloproteáz 1 és 3, mely enzimek fokozott expresszióját mutatták ki aktív coeliakiában szenvedõ betegekben (lásd még a „Szöveti transzglutamináz” címû alfejezetet).

Aktív coeliakiás betegekben a Th1 citokin (IFN-g, IL-2) és Th2 citokin (IL-4, IL-10) fokozott expressziója mutatható ki mind a szövettani mintákban, mind a perifériás vérben. Klinikailag tünetmentes (silent/látens) coeliakiás betegekben ezzel szemben a perifériás vérben nem mutatható ki az IL-2 és IL-4 mRNS expressziója (33).

Ép vékonybélben az intraepithelialisan elhelyezkedõ lymphocyták (IEL) száma 6–40/100 epithelsejt, coeliakiában 70–120/100 epithelsejt. Az IEL-sejtek között megnõ a TcR-g/d-pozitív és a TcR-a/b-pozitív sejtek abszolút száma, illetve a két T-sejt-populáció között az arány a TcR-g/d-pozitív sejtek felé tolódik el. A TcR-g/d-pozitív sejtpopuláció felszaporodása sokszor a látens coeliakia egyetlen jele (1). A TcR-a/b-pozitív sejtpopuláció sûrûsége glutén-függõ: GMD hatására e sejtpopuláció nagysága csökken. Tapasztalat szerint a boholyatrófia súlyosságának mértékével a TcR-a/b-pozitív sejtek állnak szorosabb korrelációban. Az IEL-sejtek egy csoportja az apoptosis legfõbb vezérlõje, a Fas-gén irányítása alatt áll: ezek a sejtek perforin-mediált citotoxikus hatás révén az enterocyták apoptosisát idézik elõ.

A glutén szerkezeti jellemzõi és a gluténmentes diéta

A toxikus hatásokért a búzafehérje gluténfrakciójának alkohololdékony komponense, a gliadin tehetõ felelõssé és ismert, hogy a rozs (secalin), az árpa (hordein) és valószínûleg a zab (avenein) prolaminfrakciói is toxikusak coeliakiás betegekben. (A zab esetleges ártalmas hatására utaló adatok egyelõre ellentmondásosak, jelenleg a legtöbb szerzõ a zab kizárását ajánlja a GMD-ból.) A gliadin és a többi prolamin 250–650 aminosav-terjedelmû, molekulatömegük 25 és 75 kDa között mozog. A toxicitás elvesztéséhez legalább 7 kDa molekulasúly leszakadására van szükség.

Nagy elõrelépést jelentett az µ-típusú gliadin teljes aminosav-szekvenciájának feltérképezése. In vitro és in vivo kísérletekben a toxicitást fõleg QQQP és a PSQQ aminosav-szakasz idézte elõ. Nem tisztázott még a PSQQ motívum és az adenovírus 12 E1b típusú fehérje közötti nagyfokú homológia jelentõsége: coeliakiásokban szignifikánsan gyakrabban mutatták ki az adenovírus 12 elleni antitesteket, de a monoklonális antitestekre és a vírus DNS-ének kimutatására épülõ vizsgálatok nem igazoltak a vírusinfekció és a betegség között egyértelmû összefüggést (34).

A coeliakia diagnosztizálása után a kezelés alapja a gluténmentes diéta (GMD). A Codex Alimentarius 18-1981 szabványa szerint, gluténmentesnek minõsíthetõ az étel, ha „a termék gluténtartalmú gabona komponensének összes nitrogén-tartalma nem haladja meg a 0,05 g-ot, 100 g szilárd fázisú gabonatermékben”. A nyomon követõ vizsgálatok szerint a coeliakiás betegek csak 50–70%-a tartja be egy életen át a GMD-t, ezért a javulás elmaradása többnyire a beteg nem kielégítõ együttmûködésébõl fakad.

Súlyos boholyatrófia esetén reverzíbilis laktázhiány áll fenn, ezért a GMD bevezetésével egyidõben célszerû átmenetileg a laktóztartalmú táplálékoktól (tej- és tejtermékek) tartózkodni.

A betegek (és az orvosok) gyakran rosszul értesültek az egyes ételek gluténtartalmáról. Alapvetõ, hogy a GMD bevezetésekor tapasztalt dietetikus ismertesse a beteggel a szükséges étrendi módosításokat (a javasolt, illetve kerülendõ táplálékokat az 1. táblázat foglalja össze). Alapvetõ a betegség lényegének és a hagyományos élelmiszerek (melyeket a betegek szinte kivétel nélkül kedvelnek) toxicitásának ismertetése. Mindez különösen a tünetmentes vagy csak enyhe tünetekkel rendelkezõ betegeknél fontos. Fel kell hívni a beteg figyelmét a kezeletlen coeliakiás betegeknél észlelt, fokozott malignitási kockázatra (különös tekintettel a vékonybél-lymphomára). Tudatosítani kell a betegben, hogy a GMD következetes, éveken át tartó betartásától az emésztõszervi panaszok javulása, a testsúly és az ellenállóképesség növekedése, a csontsûrûség – legalább részleges – restitúciója, a társuló betegségek enyhülése vagy megszûnése, a rosszindulatú daganatok kockázatának az átlagpopulációnál észlelt szintre való csökkenése várható.

Genetikai prediszpozíció

A coeliakia HLA-asszociált betegség, legszorosabb összefüggésben két – 6p21.3 lokalizációjú – MHC II. osztályba tartozó alléllel, a DQA1*0501 és a DQB1*0201 (vagy DQB1*0202) alléllel áll, melyek egy µ/b heterodimert, az immunválaszban részt vevõ sejtfelszíni HLA–DQ2 fehérjét kódolják. A DQA1*0501 és a DQB1*0201 allél DR17 haplotípussal, a DQB1*0202 allél (mely allél a DQB1*0201 alléllel identikus) pedig DR7 haplotípussal öröklõdik. Ezek az allélek a coeliakiás betegek 95%-ában megtalálhatók; DR17 (korábban: DR3) homozigótákban „cisz”, DR11/DR7, illetve DR12/DR7 (korábban: DR5/DR7) heterozigótákban „transz” konfigurációban öröklõdik. A DR17 és a DQ2 valószínûleg kapcsoltan öröklõdik (ez az ún. linkage disequlibrium) (37). A DQ2-t hordozó egyének relatív kockázata a coeliakia kialakulására 40–50-szeres az átlagpopulációval szemben, az abszolút kockázat pedig 1%. A coeliakiás betegek 5%-ánál nincs jelen a DQ2, mint hajlamosító tényezõ, e betegcsoport legtöbbje a DQ8 fehérjét kódoló DQA1*0301 és a DQB1*0302 allélt hordozza. Ebben az esetben az abszolút kockázat 1:2000. A coeliakiával összefüggésbe hozott további HLA vonatkozások a DRB*0405 és a DRB1*07 allél, valamint az A-típusú gliadinhoz szelektíven és nagy affinitással kötõdõ HLA-53 fehérje.

Egypetéjû ikrekben a konkordancia megközelítõen 100%, HLA-identikus testvérekben – a szoros HLA-asszociáció ellenére is – csak 30%, az elsõfokú rokonokban a kockázat pedig 10–20% (42). A kontrollcsoportok kb. 25%-ánál azonban szintén kimutatható a DQ2, tehát a betegség kialakulását nem HLA-asszociált (valószínûleg recesszíven öröklõdõ) gének is befolyásolják. Egy adott lókusz azonban csak akkor tehetõ felelõssé a coeliakia kialakulásáért, ha annak egyértelmû prediszponáló szerepét több olyan, lehetõleg földrajzilag egymástól távol elhelyezkedõ centrumban bizonyítják, ahol számos, egymással rokonságban nem lévõ, coeliakiával terhelt, kellõen nagy létszámú családot vizsgálnak. Ezeknek a kritériumoknak megfelel a 2q33 kromoszómán elhelyezkedõ CTLA-4 (citotoxikus T-lymphocyta-asszociált) gén, mely a CD28/CTLA-4 család tagjaként a lymphocyta-túlélés és apoptosis szabályozásában döntõ szerepet játszó sejtfelszíni receptorokat kódolja. Ezek a gének potenciálisan autoimmun betegségek kialakulásáért felelõsek: a CTLA-4 gén „A” alléljének coeliakián kívül Hashimoto-thyreoiditisben és Addison-kórban ismert kóroki szerepe, a „G” allélt pedig az 1-es típusú diabetes mellitussal hozzák összefüggésbe. A CTLA-4 gén polimorfizmusának coeliakia kialakulására hajlamosító mechanizmusa azonban még nem tisztázott: közvetlen prediszponáló tényezõként is szerepelhet, de elképzelhetõ, hogy egy kapcsoltan öröklõdõ lókusz markere (17).

Diagnosztikus kritériumok

A betegségrõl megszerzett ismereteink bõvülésével a coeliakia diagnosztizálásához szükséges kritériumok az elmúlt harminc évben többször is megváltoztak. Az 1970-ben felállított eredeti ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition) kritériumok alapvetõen gyermekekre vonatkoztak és összesen három vékonybél-biopsziát írnak elõ a glutént tartalmazó étrend mellett fennálló kóros vékonybél-nyálkahártya, a boholyszerkezet GMD hatására bekövetkezett egyértelmû javulás és a gluténterhelést követõ hisztológiai relapsus demonstrálására. Az 1990-ben elfogadott, ún. módosított ESPGAN kritériumokban már nem szerepel a klinikai javulást követõen a diagnózis végsõ megerõsítése céljából végzett gluténterhelés (50). A coeliakia diagnózisát megerõsíti a GMD-ra negatívvá váló, megelõzõen pozitív eredményû szerológiai vizsgálat (antigliadin, antireticulin és endomysium-ellenes antitest).

Felnõttkorú betegeknél a biztos diagnózishoz a két alkalommal végzett biopsziavétel szükséges és elégséges. A coeliakia definíciójának sarokköve a gluténérzékenység szövettani bizonyítása, ezért a gluténtartalmú vagy gluténmentes étrend mellett a vékonybél-nyálkahártya megváltozásának demonstrálása nélkülözhetetlen az egyértelmû diagnózishoz: a coeliakia – egyelõre – alapvetõen szövettani diagnózis, ráadásul a módosított szövettani kritériumok már tartalmazzák a minimális szövettani elváltozásokat is, mint például az IEL számának növekedése. Nem egységesek az álláspontok a két biopszia között kivárandó idõ és a kívánatos szövettani javulás tekintetében: szem elõtt kell tartani, hogy a szövettani válasz jelentõsen elmaradhat a glutén megvonását követõen gyakran napokon vagy heteken belül jelentkezõ kedvezõ klinikai válasz mögött. Felnõtteknél a nyálkahártya teljes restitúciója akár két évig is eltarthat.

Szerológiai módszerek a coeliakia diagnosztikájában

„Hagyományos” szerológiai markerek

A coeliakiára specifikus szerológiai markerek megváltoztatták a betegség epidemiológiájával kapcsolatos ismereteinket és helyet követeltek a diagnózis felállításában. A klinikumban a szerológiai tesztek legfõbb szerepe az atípusos tünetekkel vagy a coeliakiához nagy gyakorisággal társuló betegségekben szenvedõ betegek szûrése, ezáltal a feleslegesen végzett biopsziák elkerülése, nyomon követés során a diétás compliance megítélése és a családszûrés.

A coeliakia diagnosztikájában – az antigliadin antitest (AGA) és az antireticulin antitest (ARA) meghatározást felváltva – kiemelkedõen magas szenzitivitása és specificitása miatt az IgA EMA-vizsgálat terjedt el világszerte (9). Ennek a módszernek is vannak azonban hátrányai: az egyik, hogy az indirekt immunfluoreszcencia elvén mûködõ technika kiértékelése nagyban függ a vizsgáló tapasztalatától. A társultan fennálló IgA-hiány miatt nem használható a coeliakiás betegek 3–10%-ában, ilyen esetben immunglobulinszint-meghatározást és/vagy IgG AGA tesztet célszerû végezni. További nehézséget jelent, hogy az assay szubsztrátja többnyire a drága és nehezen elérhetõ majom-nyelõcsõ. Az utóbbi idõben emberi köldökzsinór-szubsztráttal is javuló eredményekrõl számoltak be, ráadásul ez etikailag is elfogadhatóbb és lényegesen olcsóbb. Az EMA diagnosztikus pontosságát kellõen nagy beteganyagon hazánkban elsõként Korponay-Szabó és mtsai vizsgálták: az irodalmi adatokkal egybehangzóan kiváló szenzitivitást és 100%-os specificitást találtak. Az EMA-vizsgálat nagy elõnyének értékelték (az ismert népességszûrõ szerepe mellett), hogy a rutin klinikai és laboratóriumi paraméterek negativitása esetén a pozitív EMA lelet segítségével a diétahibák felfedhetõk (31).

A klinikai gyakorlatban egyelõre kiterjedten nem használják, de a betegség diagnosztizálására potenciálisan alkalmas egy további, szervspecifikus antitest, az ún. vékonybélellenes antitest is (28).

Szöveti transzglutamináz

A cytosolban aktív kalciumdependens enzim, a szöveti transzglutamináz, a kovalens izopeptidil kötések képzõdésének katalizátora: a donorproteinek glutaminjait az akceptorproteinek lizinjeivel kapcsolja össze. Sokféle, lizilcsoportot tartalmazó fehérje szolgálhat az enzim akceptorszubsztrátjaként, lényegesen kevesebb a glutamintartalmú donorfehérjék száma (ilyenek: fibronectin, osteonectin, kollagén II, V, XI, prokollagén II és nidogén molekulák). Sebgyógyulás során a sejtekbõl felszabadult szöveti transzglutamináz élettani szerepe a donor- és akceptorfehérjék között keresztkötések létesítése, ezáltal az extracelluláris mátrix stabilizálása a sarjszövetben.

Újkeletû az a felfedezés, mely szerint az EMA legfõbb target-antigénje a szöveti transzglutamináz (tissue transglutaminase, tTG) (16). A táplálékkal bejutott gliadin a szöveti transzglutaminázhoz kapcsolódik. Azok a gliadinok, melyek aminosav-összetételének legalább egyharmadát a glutamin teszi ki, az enzim kiváló donorszubsztrátjaként szolgálnak és így az enzim a gliadinok, illetve más fehérjék között hálózatot alakít ki. Bakteriális vagy virális fertõzés során – melyek a szubklinikus coeliakiát „leleplezni” képesek – megnõ a gliadinbeáramlás és megnõ a szöveti transzglutamináz-aktivitás („up-regulation”). A szöveti transzglutamináz a gliadin-peptidek deamidálása révén, olyan peptidepitopokat hoz létre, melyekhez a HLA-DQ2 fehérje képes kapcsolódni. Ezen epitopként mûködõ peptidek – a feltételezések szerint – a szöveti transzglutaminázzal komplexet képezve neoepitopként viselkedve indítják be a CD4+ T-sejtek által vezérelt autoantitest-képzést: ez a lépés jelentheti az immuntolerancia megszûnését és az autoimmun folyamatok elindulását. In vitro vizsgálatok szerint a gliadin kritikus szakasza a 134-153 lokalizációjú peptid, és e szakaszon belül is kitüntetett szerepe van a 148-as helyen lévõ glutamin deamidációjának. A CD4+ T-sejtek, melyek a gliadin peptideket, illetve peptid-szöveti transzglutamináz komplexeket a DQ2/DQ8 fehérjék és a komplementer T-sejt-receptorok segítségével ismerik fel, citokineket kibocsátva Th1- és Th2-választ indítanak el. A Th1 citokinek (például TNF-µ, IL-1, IFN-g) a bél fibroblastjaival mátrix-metalloproteázokat (MMP-1, MMP-3) termeltetnek, melyek a fibrillaris kollagént és a mátrix-glikoproteineket, illetve -proteoglikánokat bontják le. GMD bevezetését követõen az MMP-1 expressziója alig mutatható ki. A Th2-válasz vezet azon B-sejtek éréséhez és plazmasejtek expanziójához, melyek a gliadin, a szöveti transzglutamináz, illetve ezek komplexei ellen IgA típusú autoantitestet termelnek (lásd még „A nyálkahártya-károsodás patomechanizmusa” címû fejezetet). Kísérleti modellben igazolták, hogy ezek az autoantitestek zavarják a fibroblastok és az epithelialis sejtek közötti – TGF-b-mediált-érintkezést, gátolva ezzel a kripta-boholy tengelyben az epithelialis sejtek differenciálódását (24).

A folyamatosan gluténtartalmú étrenden élõ HLA-DQ2/DQ8-pozitív egyének döntõ többségénél azonban nem alakul ki coeliakia, ennek magyarázata egyelõre nem ismert.

Az enzim Western-blot eljárással nem mutatható ki, valószínûleg korábban ezért nem ismerték fel. Sárdy és mtsai humán szöveti transzglutamináz szubsztrátot használva 98%-os szenzitivitásról és 98%-os specificitásról számoltak be (44). Úgy tûnik, hogy a humán szöveti transzglutamináz szubsztráton alapuló assay-technika költséghatékony eljárás, ezért alkalmas a tünetes, illetve a tünetmentes coeliakiás esetek felkutatására; a jövõben az EMA-vizsgálat és talán a vékonybél-biopszia alternatívájaként szolgálhat.

A coeliakia alcsoportjai

A megbízható szerológiai módszerek széles körû elterjedésével nyilvánvalóvá vált, hogy a coeliakiás betegek jelentõs részét korábban nem diagnosztizálták, és hogy a betegség klinikuma gyermek- és felnõttkorban egyaránt megváltozott.

Az ismert coeliakiás esetek prevalenciája és a népesség szûrésekor észlelt lényegesen nagyobb prevalenciaértékek között fennálló nagy különbség értelmezésére az ún. jéghegy-elméletet állították fel (36). Az elmélet szerint a coeliakiás betegek többségét – klinikai tünetek hiányában – nem ismerjük fel, ezek az ún. silent (más néven: szubklinikus), illetve a látens csoportba sorolhatók. A silent coeliakiába tartozó betegek vagy teljesen tünetmentesek, vagy csak minor, nem diagnosztizált tüneteik vannak, de vékonybél-nyálkahártyájuk kóros viszonyokat mutat. Ennél a csoportnál is fokozott az intestinalis T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata, ezért a silent coeliakiás betegeknél is ajánlott a GMD betartása. A látens csoport betegeinél hagyományos étrend mellett is ép vékonybél-nyálkahártya található, de vagy korábban volt boholyatrófiát igazoló biopsziájuk, vagy pedig a késõbbiek során alakul ki ilyen, gluténmegvonásra jól reagáló szövettani elváltozás. A látens csoport tagjainál a boholy- és kriptaszerkezet ép, ezért a szövettani leletet legtöbbször negatívként értékelik; a gyanút a pozitív szerológia, a pozitív családi anamnézis, a jejunum kóros permeabilitása, és a gd-T-sejt-receptort hordozó intraepithelialis lymphocyták (IEL) emelkedett száma keltheti fel. Sok esetben a növekedett IEL-szám a coeliakia egyetlen fellelhetõ jele; megfigyelték, hogy az IEL-szám és az aktuális gluténterhelés mértéke között szoros korreláció áll fenn. A látens coeliakia egyéb kritériumait teljesítõ betegeket, akikben sem korábban, sem aktuálisan nem áll fenn nyálkahártya-lézió, az ún. potenciális sprue alcsoportba soroljuk (19).

A jéghegy „tengerbe merülõ” részének feltérképezése most kezdõdik. A megismerés üteme, attól függ, hogy milyen gyakran gondolunk a gluténérzékenység gyakran minor, monoszimptómás vagy extraintestinalis manifesztációi alapján a háttérben meghúzódó coeliakia lehetõségére.

Klinikai jellegzetességek és a diagnózis felállításának eszközei

A fentiekben vázolt nyálkahártya-károsodás a felszívódás drasztikus romlásához, és végül fordított irányú transzporthoz, azaz secretióhoz vezet. A „tight-junction”-struktúrák sérülése a szerves molekulák, továbbá a víz és az elektrolitok elvesztését eredményezi. A coeliakia klasszikus vezetõ tünetei ezért a nagytömegû, laza konzisztenciájú, nagy zsírtartalmú széklet és következményes anaemia, gyengeség, fáradékonyság vagy állandó fáradtság érzése, fogyás, meteorismus, vérzékenység, enterogen oedema, a kalcium-anyagcsere zavara, tetaniform-görcsök, gyermekkorban a növekedés elmaradása, alacsony termet. A coeliakia legjellemzõbb klinikai tüneteit a 2. táblázat mutatja be. A coeliakiás betegek gyakorta oligoszimptómásak, ilyenkor lényegesen nehezebb a diagnózis felállítása. GMD bevezetése után – a ritka refrakter esetektõl eltekintve – a tünetek megszûnnek, és a vékonybél kóros szövettani képe is rendezõdik (a klinikum javulása gyakran hónapokkal-évekkel megelõzi a szöveti szerkezet helyreállását).

A betegséget 1888-ban Gee eredetileg 1–5 éves gyerekeken írta le, akiknél steatorrhoea és cachexia volt a vezetõ tünet (21). A coeliakia klinikai manifesztációi megváltoztak az elmúlt 40 évben: a klasszikus, malabsorptióval járó esetek száma csökkent, ugyanakkor egyre gyakoribbak az atípusos tünetekkel járó coeliakiás esetek. Gyakran a vashiányos anaemia a coeliakia egyetlen megnyilvánulása, ezért ismeretlen eredetû krónikus microcytaer anaemiában indokolt vékonybél-biopszia elvégzése. Coeliakia talaján kialakult vashiányos anaemia Paterson-Brown Kelly (Plummer–Vinson)-szindrómához is vezethet. Hin és mtsai tapasztalatai szerint az igazoltan coeliakiás betegek két leggyakoribb tünete a microcytaer anaemia és az állandó fáradtság érzése volt, emésztõrendszeri tünetet csak az esetek kb. ötödében észleltek. A szerzõk, úgy vélik, hogy a késõn felállított diagnózis és a következményes osteoporosis, infertilitás, malignitás költségei meghaladják a nagy embercsoportokat felölelõ szûrések költségeit (26).

A felnõttkori coeliakiás betegek túlnyomó többsége – ellentétben a gyermekgyógyászati esetekkel – nem alultáplált, sõt gyakori a túlsúlyos beteg.

A szövettani képet boholyatrófia, a következményesen kialakult kripta-hyperplasia miatt a boholy:kripta arány csökkenése, a kriptákban megnövekedett mitotikus aktivitás, az epithelsejtek pusztulása, és az intraepithelialis lymphocytaszám (IEL) megnövekedése jellemzi.

A vékonybél-biopszia és az antiendomysialis antitest-vizsgálat széles körû elterjedése óta egyre többet tudunk meg a coeliakia ezerarcú természetérõl, ezáltal a korábban diagnosztizálatlan esetek is felismerésre kerülnek. A szövettan és az EMA-vizsgálat prediktív értéke közel megegyezik, a két módszert mégis célszerû együttesen alkalmazni, mert így minimálisra csökkenthetõ a felismerés alól „kibújó” esetek száma.

Társuló betegségek

A társuló betegségek közül a HLA DR3–DQ2 haplotípusú autoimmun betegségek bizonyítottan szoros kapcsolatban állnak a coeliakiával, ezek közül a gyakoriság alapján az 1-es típusú (korábban inzulindependens) diabetes mellitus halmozott elõfordulása a legjelentõsebb. Diabeteses gyermekekben coeliakia társulására általában nem emésztõrendszeri tünetek, hanem a gyermekek fejlõdésbeli elmaradása, csökkent hossznövekedése, a cukor-anyagcsere nagyfokú labilitása (Mauriac-szindróma) és az indokolatlan hypoglykaemiák utalnak (4). Collin és mtsai 335 coeliakiás beteg 5,4%-ában igazolták 1-es típusú diabetes mellitus fennállását, szemben az életkor és nem szerint megfeleltetett népességben leírt 1,5%-kal (10).

Coeliakiások között – a kontrollcsoporthoz (0,3%) képest – jelentõsen megnõtt a Sjögren-szindróma gyakorisága is (3,3%). Gyakoribb a betegség elõfordulása még a szintén autoimmun eredetû alopecia areatában is, ez utóbbi betegségben GMD követésével a haj részleges vagy akár teljes visszanövése is elérhetõ. A coeliakia diagnózisához olykor arthralgiform panaszok vezetnek el. A nefrológiai kórképek közül az IgA-nephropathia, kardiológiai betegségek közül pedig az idiopathiás dilatativ cardiomyopathia halmozott elõfordulását figyelték meg coeliakiában (42).

Volta és mtsai  szerint a  tisztázatlan  eredetû  transzaminázszint-emelkedés hátterében az esetek 9%-ában coeliakia áll (49). A kóros májfunkciós próbák csak egy részében sikerül a coeliakiához társuló, önálló entitást képezõ májbetegséget (zsírmáj, primer szklerotizáló cholangitis [PSC], primer biliaris cirrhosis [PBC], autoimmun hepatitisek) igazolni. A coeliakiás betegek májkárosodásának okát kétféle, feltehetõleg egyaránt helytálló elmélet is próbálja magyarázni. Az elsõ szerint a májkárosodásért a kórosan megnövekedett bélpermeabilitás révén a portalis keringésbe bekerülõ nagymennyiségû toxin és potenciálisan káros antigén tehetõ felelõssé. A másik elmélet a coeliakia szisztémás jellegébõl kiindulva a májkárosodást a többi szervet, illetve szervrendszert is potenciálisan involváló autoimmun folyamat részjelenségének tartja. Az emelkedett transzamináz-értékek a GMD bevezetését követõen az esetek döntõ többségében normálissá válnak. PSC és coeliakia együttes fennállása során is megfigyelték a tünetek enyhülését GMD bevezetése után. A PBC és a coeliakia között fennálló kapcsolat tisztázására Bardella és mtsai 336 ismert coeliakiás beteget vizsgáltak PBC, illetve 65 PBC-s beteget coeliakia irányában: egy coeliakiás betegben észlelték egyidejûleg PBC fennállását és egyetlen PBC-s betegben sem tudtak coeliakiát igazolni (3). Skandináv szerzõk ellentétes eredményekrõl számoltak be, több mint 8600 coeliakiás beteg 9, illetve 15 éves nyomon követése alapján. Az észlelt PBC-esetek száma szignifikánsan meghaladta az elõzetesen várt értéket, ezért a szerzõk szerint coeliakiás betegeknél nagyobb a PBC kialakulásának veszélye, mint az átlagos népességben (46).

A coeliakia leggyakoribb neurológiai szövõdménye az ataxia. A látens coeliakiás betegekben gyakran ez az egyetlen klinikai tünet, ezért idiopathiás ataxia esetén célszerû a coeliakia irányú antitestszûrés elvégzése (23). Olasz munkacsoport coeliakiás betegekben az epilepszia és a cerebralis calcificatio kapcsolatát észlelte, ezt a társulást Írországban végzett nagyobb léptékû vizsgálat viszont nem erõsítette meg (14). Pszichiátriai szempontból a viselkedési zavarok és a depresszív tünetek kelthetik fel coeliakia gyanúját a hagyományos antidepresszáns kezelésre nem reagáló betegeknél; GMD bevezetése után a depresszió gyors oldódása figyelhetõ meg (13).

A GMD-t nem követõ coeliakiás nõkben a reproduktív idõ megrövidül (kései menarche, korai menopausa), gyakoribb a szekunder amenorrhoea, csökken a fertilitás (relatív infertilitás), szignifikánsan gyakoribb a rekurráló spontán abortusz, megrövidül a szoptatási idõ, gyakoribb a magzati halvaszületés, nagyobb a perinatalis halálozás arány, megnõ az intrauterin retardáció veszélye és fokozottabb a velõcsõfejlõdési rendellenességek kockázata is. Elõfordul, hogy a coeliakia szövõdménymentes szülés után manifesztálódik (27).

A fogorvosi gyakorlatban a maradandó fogak zománcának hypoplasiája és a recidív perioralis aphthosis (másképp: recurrens aphthosus stomatitis) vetheti fel coeliakia gyanúját.

A dermatitis herpetiformis Duhring (DH)-betegséget ma már sokkal inkább a coeliakia extraintestinalis manifesztációjának tekinthetjük, mint társult betegségnek (a két betegségre egyaránt jellemzõ a HLA–DQ2 haplotípus). Egy családon belül lehetnek DH-s és coeliakiás betegek. A betegség többnyire a 20–40. életévben kezdõdik. A DH megjelenésére intenzíven viszketõ, 1–2 mm átmérõjû erythemás, urticariform vagy bõrszínû papula, vagy hasonló méretû vesicula jellemzõk (29). A diagnózishoz nélkülözhetetlen a tünetmentes bõr dermalis papilláinak csúcsán lerakódó granuláris IgA-depozitumok kimutatása direkt immunfluoreszcencia eljárás segítségével. Emésztõrendszeri panaszt a DH-betegek csak 10%-a említ, valamilyen fokú szövettani szintû enteropathia (boholyatrófia, kripta-hyperplasia vagy enyhébb elváltozások, mint például az IEL vagy az epithelialis g/d T-sejtek számának megnövekedése) azonban mindegyik betegben kimutatható. Az egész életen át tartó GMD bevezetése után kb. 6 hónap múlva remélhetünk eredményt; a bõrtünetek teljes gyógyulása, folyamatos dapsonkezelés (és párhuzamos methaemoglobinaemia-kontroll) mellett, két év után várható. A bõrtünetek visszafejlõdésekor célszerû a dapson fokozatos leépítése. A bõrtünetek a dapson elhagyása után fellépõ relapsusa hátterében gyakran diétahiba igazolható. Megjegyzendõ, hogy a dapson csak a bõrtüneteket képes megszüntetni, a sérült vékonybél-nyálkahártya helyreállítására nem alkalmas. Gyermekkorban dapson alkalmazását többnyire nem javasolják (29).

A szövettanilag igazolt coeliakiás betegek többségének (Catassi szerint kb. 85%-ának!) nincsenek emésztõrendszeri tünetei, ezért ma már azok hiánya távolról sem zárja ki a coeliakia lehetõségét (8). A felsorolt, bizonyított, ill. valószínûsített társulások (melyeket a 3. táblázat foglal össze) igazolni látszanak azt a feltételezést, mely szerint a coeliakia nem egyszerûen a táplálékkal bevitt glutén iránti intolerancia, hanem potenciálisan a legkülönbözõbb szerveket érintõ, szisztémás betegség. Folyamatosan bõvül azon betegségek köre, melyekben coeliakia irányában (legalább) szerológiai szûrést kell végezni. Feltétlenül célszerû coeliakia után kutatni 1-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun kórképekben, tisztázatlan eredetû transzamináz-emelkedésben, illetve neurológiai tüneteknél, ismeretlen okú ginekológiai és andrológiai zavaroknál, fogzománc-hypoplasia esetén. A felismert coeliakia nyomán megkezdett GMD segítségével javul az életminõség, sõt gyakran javulás áll be a társuló betegségeknél is.

Differenciáldiagnosztika

A coeliakiától elkülönítendõ boholyatrófiával járó betegségeket a 4. és az 5. táblázat ismerteti. Külön említést érdemel egy viszonylag újonnan leírt kórkép, az autoimmun enteropathia, melyre a semmilyen diétás megszorításra nem reagáló boholyatrófia és az enterocyta-ellenes autoantitestek jelenléte jellemzõ. A betegséget elõször gyermekeken írták le, felnõttkori manifesztációjáról elsõként 1997-ben számoltak be (11). Valószínûleg néhány, korábban refrakter coeliakiának tartott esetben valójában autoimmun enteropathiáról volt szó.

A boholyatrófiával járó egyéb betegségek, ellentétben a coeliakiával, gyakran foltos elrendezõdésben involválják a vékonybelet, ezért a biopsziák egy részében normális viszonyokat látunk, máskor pedig különbözõ súlyosságú boholyellapulást észlelhetünk. A legkifejezettebb nyálkahártya-károsodást a B-sejtes immundeficiens állapotokban, az ún. common variable immundeficiency (CVI) betegségben és az ún. late onset agammaglobulinaemiában írták le. T-sejtes immunhiányos állapotban lényegesen kisebb a boholyatrófia mértéke; korábban ezzel a ténnyel kívánták közvetve bizonyítani a T-sejtek szerepét a nyálkahártya-károsodás mechanizmusában.

A veleszületett enteropathiák újonnan felismert, ritka, újszülöttkorban manifesztálódó betegségek, melyek a klinikum, a fény- és elektronmikroszkópos lelet alapján a coeliakiától biztosan elkülöníthetõ entitások (7).

A coeliakia szövõdményei

A csontanyagcsere zavarai

Idiopathiás osteoporosisban szenvedõ betegek körében tízszer gyakoribb a coeliakia-specifikus szerológiai pozitivitás, mint a normális csontsûrûségû betegek körében (30). A coeliakiát kísérõ metabolikus osteopathia hasi tünetek nélkül is kialakulhat, csonfájdalomhoz, pseudofracturákhoz vagy deformitásokhoz vezetve. Klinikai tünetek hiányában is gondolni kell osteomalaciára csökkent kalcium- és foszfátszintek és/vagy emelkedett alkalikus foszfatáz (ALP) szérumszint fennállásakor: ilyen esetekben a szérum-D-vitamin (25[OH]D3)- és parathormonszint meghatárzása szükséges – a teljes bizonyosságot nyújtó csontbiopszia elvégzése rendszerint szükségtelen.

A felnõttkori coeliakiában észlelt csökkent csontsûrûség hátterében a kalcium és a magnézium csökkent felszívódása (melynek oka a proximalis vékonybél csökkent boholyfelszíne és a fel nem szívódó zsírsavak kalciummegkötése), a következményes szekunder hyperparathyreosis és a D-vitamin-raktárak felgyorsult mobilizálása állhat. Szekunder hyperparathyreosisra utal a hypocalcaemia, hypocalciuria, a növekedett szérum-ALP- és -parathormon (PTH)-szint, illetve a fokozott csontreszorpciót jelzõ biokémiai paraméterek. Aktív coeliakiás betegekben további kóroki tényezõ lehet a D-vitamin-dependens kalciumkötõ fehérje, a calbindin-D9k szignifikánsan csökkent aktivitása. A coeliakiás gyermekeknél gyakorta észlelt alacsony termet részben az alacsony inzulin-like growth factor-1 (IGF-1)-szinttel hozható összefüggésbe. A coeliakiát gyakran kísérõ laktózintolerancia esetén a tej- és tejtermékek csökkent fogyasztása miatt igen csekély a kalciumfelvétel. Coeliakiás nõbetegekben az alacsony testsúly miatt gyakoribb a raro- és amenorrhoea, továbbá a korai menopausa.

Az osteoporosis jelentõsen megnöveli a csonttörések kockázatát, ezért a coeliakiás betegek DEXA (dual x-ray absorptiometry) módszerrel egyszerûen és viszonylag olcsón kivitelezhetõ szûrése ma már elengedhetetlen. Az osteodensitometria azonban nemcsak a coeliakiás betegek szûrésére alkalmas, hanem segítségével nyomon követhetõ a csontsûrûség GMD hatására bekövetkezõ változása és következtethetünk a beteg diétás fegyelmezettségére is (45).

Kemppainen és mtsai coeliakiás betegek ötéves nyomon követése során tartós GMD hatására a csontsûrûség jelentõs növekedését észlelték (30). Tapasztalataik szerint a csontsûrûség növekedése – melyet gyakran a testsúly növekedése kísér – a GMD elsõ évében a legkifejezettebb. A csontsûrûség egyének közötti nagyfokú változatosságáért a boholyatrófia eltérõ mértéke, a szövõdményes szekunder hyperparathyreosis, a tápláltságbeli különbözõségek és a felsorolt tényezõk javulásának eltérõ üteme tehetõ felelõssé. Mora és mtsai eredményei megegyeznek a finn munkacsoport eredményeivel: 30 coeliakiás gyermeket legalább öt évig követve megállapították, hogy tartós GMD segítségével normális mineralizáció és csontanyagcsere érhetõ el. A szerzõk tapasztalatai szerint a csontsûrûség normálissá válása felnõttkorban lényegesen ritkább, ezért a korai diagnózis jelentõségét hangsúlyozzák a tünetmentes betegekben és elsõfokú rokonaikban (38). Szathmári és mtsai 91 GMD-vel tünetmentes gyermek csontsûrûségét és csontásványianyag-tartalmát vizsgálták: a gyermekek számottevõ hányadában a szekunder hyperparathyreosis a radius átmérõ növekedésének elmaradásához, kisebb csúcs-csonttömeg képzõdéséhez vezetett; az irodalomban elsõként e folyamat nemtõl függõ jellegére mutattak rá (az elváltozások a lányoknál kifejezettebbek voltak) (48).

A gluténmentes diéta szigorú betartatása a csontsûrûség helyreállításában – coeliakia egyéb szövõdményeihez hasonlóan – nélkülözhetetlen. Kiegészítõ kezelésként kalciumpótlás – napi 1500–2000 mg –, a dohányzás és a mértéktelen alkoholfogyasztás kerülése, kis megterheléssel járó rendszeres testmozgás javasolt. Postmenopausában hormonpótlás bevezetése, igazolt D-vitamin-hiányban D-vitaminkezelés javasolható.

Refrakter coeliakia

A felnõttkori coeliakiás betegek egy része (7–30%) nem reagál GMD-re (41). Refrakter coeliakiáról akkor beszélünk, ha a frissen felismert coeliakia fennállásakor a beteg nem reagál a megkezdett GMD-re (primer refrakter coeliakia), vagy ha egy ismert, GMD-re korábban jól reagáló betegnél változatlan diétás fegyelem ellenére is klinikai és szövettani relapsus lép fel (szekunder refrakter coeliakia). GMD-re refrakternek azt a beteget minõsíthetjük, akinél 1 év bizonyítottan szigorú diéta ellenére sem észlelünk javulást és különösen akkor, ha a betegség progresszióját tapasztaljuk. Mielõtt egy beteget a refrakter coeliakia diagnózissal „megbélyegeznénk”, figyelembe kell vennünk azt, hogy a gluténmegvonásra reagáló betegnél a diéta megkezdését követõen kedvezõ klinikai választ már napokon, heteken belül észlelhetünk, ugyanakkor a szövettani kép javulása 2 évig is eltarthat. Elõfordul, hogy a nyálkahártya nem is regenerálódik teljesen, ezért a GMD-re való reagálást már a boholyatrófia szignifikáns javulásánál kimondhatjuk.

A refrakter coeliakia típusos szövettani képe a hypoplasiás/atrófiás nyálkahártya, jelentõsen csökken a kripták, a kehelysejtek és a Paneth-sejtek száma, kevesebb a mitózis és csökken a sejtek DNS-szintézise is: ezt az „end-stage” nyálkahártyaképet nevezte Marsh „4-es típusú léziónak” (37). Az intraepithelialis CD8- és CD4-lymphocyták intracitoplazmatikus CD3e láncot tartalmaznak, továbbá restrikciós TCRg génátrendezõdést mutatnak. Ha a boholyatrófiához egyidejûleg lymphocytás colitis is társul, az további bizonyíték a coeliakia refrakter jellegére.

GMD-re nem javuló betegnél elsõként a szándékos vagy vétlen diétahibát (számos élelmiszer, tartósítószer és gyógyszer [például egyes antacidok] tartalmaznak vivõanyagként, vagy „szennyezõdésként” glutént) kell felderítenünk: ha a panaszok hátterében egyértelmûen nem diétahiba áll, akkor felül kell vizsgálnunk a coeliakia diagnózisát, ki kell zárnunk lymphoma fennállását.

A lymphocytás colitisnek vezetõ tünete – a refrakter coeliakiához hasonlóan – a GMD bevezetése után is fennálló vizes hasmenés. A lymphocytás colitis szövettani jellegzetessége a felszíni epithelium károsodása, a lamina propria megnövekedett cellularitása, különös tekintettel a többnyire CD8 + IEL-szám megnövekedésére. A lymphocytás colitis és a refrakter sprue szövettanilag nem, csak immunhisztokémiai módszerekkel különböztethetõ meg egymástól (20).

A refrakter coeliakiás esetekrõl beszámoló legtöbb szerzõ szteroiddal kezdi a kezelést: nagydózisú szteroid-igény csökkentésére azathioprin hatékony adásáról többen is beszámoltak már, de az azathioprin tovább súlyosbítja a szteroidterápia által elõidézett immunszupprimált állapotot a már eredetileg is rossz általános állapotú betegekben. Folyamatos, nem befolyásolható fogyás, hanyatló általános állapot esetén, a fenti terápiás lehetõségeket kiegészítve, átmenetileg teljes parenteralis táplálásra (TPN) is szükség lehet. Rolny és mtsai egy szteroid és TPN együttes alkalmazására sem reagáló refrakter coeliakia esetet ismertetnek, melyben a beteg azonnal reagált parenteralis cyclosporin-terápiára és állapota a kúra egy hónapja alatt jelentõsen javult, valamint ismét fogékonnyá vált a szteroidkezelésre. A cyclosporin-terápiát egy hónap elteltével urticariform bõrjelenségek megjelenése miatt felfüggesztették. Kombinált szteroid- és azathioprin-kezelést folytatva a betegnél 11 hónappal a cyclosporin-terápia kezdete után teljes szövettani restitúciót észleltek (43).

Ulcerativ jejunitis

A coeliakia szövõdményeként megjelenõ ulcerativ jejunitis (UJ) körüli bizonytalanságok jól tükrözõdnek az elváltozás nagyszámú elnevezésében: idiopathiás chronicus ulcerativ enteritis, chronicus ulcerativ non-granulomatosus jejunitis és chronicus non specifikus ulcerativ duodenojejunoileitis. Ma már biztonsággal kijelenthetjük, hogy a refrakter coeliakia, az UJ és az ún. enteropathy associated T-cell lymphoma (EATCL) egyazon betegség (csoport) különbözõ manifesztációi, illetve stádiumai.

Az UJ legfõbb tünetei a hiánytünetekhez vezetõ súlyos malabsorptio, hasmenés és fogyás; a betegség hosszabb ideje tartó fennállására utal a dobverõujjak jelenléte (41). A jejunum multiplex fekélyei vérzés, perforáció és ileus révén akut has szindrómát idézhetnek elõ. A fekélyek, fõképp a jejunumban és az ileumban, többnyire átlósan helyezkednek el. A fekélygyógyulás striktúrák kialakulásához vezet, melyek között tágult bélszakaszok képzõdnek.

Szövettanilag a fekély invázióját – mely korlátozódhat a felszíni rétegekre, de többnyire eléri a muscularist – oedema, izomhipertrófia, fibrózis és a fekélyalapon kevert gyulladásos infiltrátum kíséri. A szomszédos és a távoli bélszakaszokon is különbözõ fokú boholyatrófia észlelhetõ, de elõfordul, hogy a nyálkahártya szerkezete megtartott.

Az UJ-s betegek csak egy része reagál GMD-re. Olasz szerzõk ismertették egy ulcerativ jejunitisben szenvedõ, HLA–DQ2-pozitív, a kezdeti GMD-re nem reagáló középkorú nõ esetét, akinél a duodenum biopsziája subtotalis boholyatrófiát igazolt (5). A beteg fiánál a pozitív szerológia és a boholyatrófiát mutató biopszia alapján silent coeliakia diagnózisát állították fel. Az anyát a mûtét után (stricturoplastica) szigorú GMD-re állították, és szteroid adását kezdték. A kontroll-vékonybélbiopszia a bélbolyhok regenerációját mutatta. Az UJ diagnosztizálása nehéz: a radiológiai módszerek csak vékonybél-striktúrák jelenléte esetén nyújtanak segítséget, ezért az enteroszkópián kívül még napjainkban is sokszor végeznek exploratív laparotomiát szövettani minta nyerése céljából. Az ismertetett eset tanulsága – a kifejlesztett mûtéti technikán kívül – a HLA-tipizálás, illetve a családtagok szûrésének jelentõsége.

Rosszindulatú daganatok

A coeliakiás betegek mortalitása kétszerese az átlagnépességének. A fokozott mortalitás túlnyomóan a diagnózist követõ elsõ évben jelentkezik és fõleg a rosszindulatú daganatoknak, azon belül a vékonybél-lymphomának tulajdonítható. Az ismert coeliakiás betegeknél, akkor kell lymphomára gondolni, ha nem reagálnak GMD-re, illetve, ha ismételten hasmenés, fogyás, lethargia vagy kifejezett izomgyengeség észlelhetõ. A lymphoma felismerésére gyakran akut hasi szindrómát okozó ileus vagy perforáció miatt végzett mûtét során kerül sor. Lymphoma megalapozott gyanúja esetén vékonybél-biopsziát (push enteroszkópiával), szelektív enterográfiát és CT-vizsgálatot kell végezni. Meggyõzõ bizonyíték hiányában, de komoly klinikai gyanú fennállása esetén felmerül exploratív laparatomia vagy laparoszkópia elvégzésének szükségessége. A coeliakia malignus szövõdményei szoros összefüggésben vannak a GMD-vel, ugyanis a GMD-t legalább 5 évig betartó betegeknél a malignus-tumorok kialakulásának kockázata nem nagyobb, mint az átlagnépességben (35).

A non-Hodgkin-lymphomák (NHL) leggyakoribb extranodalis lokalizációja az emésztõrendszer (a lymphomák 4–12%-a). Az emésztõrendszeri lymphomák 50–60%-a a gyomorban, 20–30%-a a vékonybélben alakul ki. Az emésztõrendszeri NHL többnyire B-sejtes; a ritka T-sejtes lymphomák szinte kizárólag a vékonybélbõl indulnak ki és rendszerint malabsorptio tüneteivel járnak.

Noha a lymphoma és a steatorrhoea kapcsolatát már korábban is észlelték, elsõként Gough és mtsai vetették fel 1962-ben a coeliakia lymphomára prediszponáló szerepét (22). Feltételezésüket Harris igazolta statisztikai módszerek segítségével (25). A coeliakia talaján szövõdményesen kialakult lymphomát elõször a számos közös sejtfelszíni marker alapján szövettanilag monocyta/makrofág eredetûnek tartották, és ezért a bél malignus histiocytosisának nevezték. Késõbb fény derült mind a lymphoma, mind a coeliakia T-sejt eredetére, ezért a daganatot jelenleg enteropathia-asszociált T-sejtes lymphomának (enteropathy associated T-cell lymphoma, EATCL) nevezik. Az EATCL kialakulhat régóta ismert coeliakiás betegekben, de a felnõttkorban diagnosztizált betegeknek gyakran csak rövid anamnézisük van a lymphoma felfedezése elõtt. Ez utóbbi betegcsoport tagjai korábban vélhetõen az ún. silent vagy látens coeliakia típusba tartoztak. Az EATCL sokszor refrakter coeliakia talaján fejlõdik ki, de távolról sem alakul ki minden refrakter coeliakiából vékonybél-lymphoma. Az UJ valójában az EATCL egyik lehetséges manifesztációja, amely a fekélyek okozta szövõdmények, vagy a malignus folyamat progrediálása révén általában a betegség gyors lefolyását eredményezi.

Az ép vékonybél-nyálkahártya intraepithelialis lymphocytái (IEL) fenotípusukat tekintve heterogének. A legtöbb IEL CD3+, CD8+, TCRab+ mintázatú citotoxikus T-sejt. Az IEL-sejtek kisebb populációja CD4-, CD8- és nem ab, hanem gd génátrendezõdésû: ezek a sejtek az ép vékonybél-nyálkahártya IEL-számának 10–15%-át teszik ki, coeliakiában arányuk azonban eléri a 30%-ot is. A legkisebb populáció a CD56+ sejteké, melyek az IEL-sejteknek csak töredékét jelentik (6).

EATCL sejtekben elõször Southern blotting módszerrel monoklonális TCRb génátrendezõdést, késõbb polimeráz láncreakció (PCR) technikával monoklonális TCRg génátrendezõdést is igazoltak. Murray és mtsai arról számoltak be, hogy az EATCL szomszédságában elhelyezkedõ „ép” vékonybél-nyálkahártyában is kimutatható olyan T-sejt-populáció, melyre a lymphománál leírtakkal megegyezõ monoklonális TCRg génátrendezõdés jellemzõ (39). Az EATCL „hírnökeként” szolgáló refrakter coeliakia és UJ esetekben PCR-rel és szekvenciaanalízissel ugyanezt a kóros, monoklonális IEL sejtpopulációt azonosították, melynek leggyakoribb fenotípusa: sCD3e-, cCD3e+, CD4-, CD8-, TCRab-, TCRgd-, továbbá rendelkeznek a TIA-1 antitest által felismert citotoxikus granulumokkal – ez az ún. „A típusú” EATCL (2). Létezik azonban egy lényegesen kisebb sejtpopuláció is, melynek fenotípusa CD3e+, CD8+, CD56+ – ez az ún. „B típusú” EATCL. Lymphomás betegekben a daganattól távol, a gyomor-, duodenum-, sõt rectum-nyálkahártyában is kimutattak már CD56+ IEL populációt. A fentiekbõl azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a szövõdményes coeliakiás esetekben észlelt monoklonális IEL-populáció potenciálisan malignus, annak ellenére, hogy ezek a sejtek citológiailag épek, és nem alkotnak tumoros szövetszaporulatot. Ezen kóros fenotípusú, monoklonális IEL-sejtek akkumulációja lehet az elsõ lépés az EATCL kialakulásában. Mindez azt jelenti, hogy a refrakter coeliakia, illetve az UJ esetekben valójában egy (dominálóan) T-sejtes lymphomáról van szó: a betegség kezelése ezért a gasztroenterológusok és a hematológusok közös feladata kell legyen. A jövõ egyik legfontosabb feladata ezért a megfelelõ kezelési protokoll kialakítása (2).

Az EATCL jelenlegi terápiás eredményei nem kielégítõek, a túlélési arány kicsi. Egan és mtsai írországi adatai szerint az egyéves túlélési arány 31%, az ötéves 11% (18). Azoknál az ismert coeliakiás betegeknél, akiknél még életükben diagnosztizálták a lymphomát, az átlagos túlélés csak 2,25 hónap volt. A fenti vizsgálatba bevont betegek többségénél a coeliakiát és a lymphomát egyidõben diagnosztizálták. A körülményektõl függõen a kezelésnél szóba jön mûtét, kemo- vagy radioterápia. Ha a lymphoma a bélre korlátozódik, a rezekciós mûtét kuratív erejû is lehet. Egan és mtsai tanulmányában azonban tartós túlélést szinte kizárólag csak a kemoterápiával kezelteknél észleltek. Alapvetõen fontos, hogy az EATCL-betegek – az aktuális kuratív, illetve szupportív kezelés mellett – egész életükön át GMD-t tartsanak.

Coeliakiás betegekben a szövõdményesen kialakult malignitások között, lymphoma után (szájüreg, garat, nyelõcsõ, illetve vékonybél-lokalizációban) az adenocarcinoma a második leggyakoribb rosszindulatú daganat. Swinson és mtsai a coeliakiás betegekben a relatív kockázatot 82,6-nak találták, de a daganat ritka elõfordulása miatt az egyes coeliakiás betegek kockázata csekély. A GMD protektív tényezõ a lymhomával szemben, de a legfrissebb eredmények szerint nem véd az adenocarcinoma kialakulása ellen (47).

Hyposplenismus

A coeliakiás betegekben kialakuló, GMD-vel részlegesen visszafordítható hyposplenismus gyakoriságáról az irodalomban eltérõ adatokat találunk. O’Grady és mtsai az írországi kezeletlen coeliakiások 76%-ában, elsõfokú rokonaik 20%-ában észleltek hyposplenismust (40). Corazza és mtsai Olaszországban e rettegett szövõdményt lényegesen ritkábbnak (33%) találták, az elsõfokú rokonoknál pedig nem tudtak fokozott kockázatot igazolni (12). A különbség részben genetikai, részben technikai okokra vezethetõ vissza: hyposplenismus (szemikvantitatív) igazolására korábban a Howell–Jolly testeket használták, ezt a módszert késõbb az ún. „pitted red cell counting” eljárás és a tuftsin-aktivitás mérése váltotta fel. A tuftsin a phagocyta sejtek baktericid aktivitását serkentõ természetes tetrapeptid (Thr–Lys–Pro–Arg), melyet az IgG molekula CH2-doménjébõl egy kizárólag a lépben aktív endokarboxipeptidáz hasít ki. Hyposplenismusban ez az aktivitás jelentõsen csökken, teret adva ezzel a területen szerzett bakteriális  fertõzéseknek. Corazza és mtsai szerint a hyposplenismus gyakoriságát és súlyosságát legkifejezettebben a gluténexpozíció idõtartama határozza meg, ugyanakkor a hyposplenismus mértékét a tápláltság és a vékonybél-nyálkahártya károsodása közvetlenül nem befolyásolja (12).

Egyelõre nincs meggyõzõ bizonyíték a pneumococcus-vakcináció rutinszerû alkalmazására hyposplenismusos coeliakiás betegeknél, de a mûtét elõtt álló vagy nagy „pitted red cell” százalékos értékû coeliakiás betegek esetében profilaktikus vakcináció indokoltnak tartható.

Következtetések

A klasszikus definíció szerint a coeliakia a gabonafélék gluténfrakciója (pontosabban annak alkohololdékony komponense, a gliadin) által, a genetikailag prediszponált egyénekben kialakult, vékonybél-boholyatrófiával járó, gluténmegvonással az esetek többségében gyógyítható betegség. A korábban ritka és többnyire gyermekkori betegségként számon tartott kórkép, jelenlegi ismereteink szerint, bármely életkorban megjelenhet és az eltérõ földrajzi helyeken végzett szûrõvizsgálatok egybehangzó eredményei alapján a coeliakiát ma már viszonylag gyakori betegségként kell elkönyvelnünk. Genetikai szempontból a coeliakia HLA-asszociált betegség, a coeliakiások néhány százalékában azonban nem HLA-gének prediszponálnak a betegség kialakulására. Az érvényben lévõ diagnosztikus kritériumok a diagnózis igazolására már nem írják elõ a gluténterhelés elvégzését, ugyanakkor a coeliakia tünetszegény formáiban bizonyító erejû lehet a pozitív szerológia, a pozitív családi anamnézis, és a vékonybél-nyálkahártya szövettani vizsgálata. A szövettan arany standard szerepét remélhetõen egyre inkább átveszik a megbízható és egyszerû szerológiai módszerek: az áttörést hozó EMA-vizsgálatot várhatóan felváltja a szöveti transzglutamináz-ellenes antitesteket ELISA technikával detektáló eljárás. A szerológiai módszerekkel vált lehetõvé nagy létszámú betegcsoportok szûrõvizsgálata. Az így nyert eredmények vezettek el a coeliakia silent és látens formáinak, ezáltal a betegség valós prevalenciájának felismeréséhez. Patomechanizmusát tekintve a coeliakia a glutén és többnyire elõzetes vírusfertõzés után beindult autoimmun betegség. Ez a mechanizmus egyúttal azt a tényt is magyarázhatja, hogy számos betegség – az átlagnépességnél észleltekhez képest – halmozottan fordul elõ coeliakiában. A gluténszenzitivitás sok esetben extraintestinalis formában nyilvánul meg, ezért a coeliakiát ma már szisztémás betegségnek tartjuk és fennállására feltétlenül gondolni kell 1-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun kórképekben, tisztázatlan eredetû ledált májmûködésnél, primer neurológiai vagy konvencionális metabolikus okokra vissza nem vezethetõ neurológiai tüneteknél, ismeretlen okú ginekológiai és andrológiai zavaroknál. Gluténmentes diétát nem követõ gluténszenzitív egyéneknél a malignus betegségek (különösen lymphomák) kialakulásának kockázata nagyságrendekkel meghaladja az egészséges, illetve a diétát tartó gluténszenzitív egyéneknél észlelt kockázatot. A coeliakiával járó csontanyagcsere-elváltozások régóta ismertek: az érdeklõdés középpontjában jelenleg, az adekvát terápia mellett, a csontsûrûség hosszú távú alakulása áll. A coeliakia kezelésének alapja továbbra is a gluténmentes diéta következetes betartása, melynek eredményeképpen – a ritka refrakter eseteket leszámítva – a hasi panaszok enyhülnek, javul a beteg általános állapota és közérzete, a társuló betegségek aktivitása csökken és szignifikánsan csökken a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A coeliakiás betegek folyamatos gondozást igényelnek, klinikai státuszok vagy laboratóriumi paramétereik érdemi megváltozása esetén részletes vizsgálatokra van szükség.

IRODALOM:

  1. Arató, A., Hacsek, G., Savilahti, E.: Immunohistological findings in the jejunal mucosa of patients with coeliac disease. Scand. J. Gastroenterol., 1998, 228 (Suppl.), 3–10.
  2. Bagdi, E., Diss, T. C., Munson, P. és mtsa: Mucosa intra-epithelial lymphocytes in enteropathy-associated T-cell lymphoma, ulcerative jejunitis, and refractory celiac disease constitute a neoplastic population. Blood, 1999, 94, 260–264.
  3. Bardella, M. T., Quatrini, M., Zuin, M.: Screening patients with celiac disease for primary biliary cirrhosis and vice versa. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92, 1524–1526.
  4. Barta L., Kósnai I., Milnár M. és mtsai: Diabetes mellitus és coeliakia együttes elõfordulása. Orv. Hetil., 1985, 126, 1411–1413.
  5. Biagi, F., Poggioli, G., Mazzoni, G. és mtsa: Case report: Intestinal strictures. Lancet, 1998, 352, 876.
  6. Carbonnel, F., Grollet-Bioul, L., Brouet, J. C. és mtsai: Are complicated forms of celiac disease cryptic T-cell lymphomas? Blood, 1998, 92, 3879–3884.
  7. Caspary, W. F., Stein, J.: Vékonybélbetegségek. Eur. J. Gastroenterol. Hepat., Magyar kiadás, 1999, 3, 179–182.
  8. Catassi, C., Rätsch, I. M., Fabiani, E. és mtsai: Coeliac disease in the year 2000: exploring the iceberg. Lancet, 1994, 343, 200–203.
  9. Chorzelski, T. P., Beutner, E. H., Sulej, J. és mtsai: IgA-antiendomysium antibody. A new immunological marker of dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Br. J. Derm., 1984, 111, 395–402.
  10. Collin, P., Reunala, T., Pukkala, E. és mtsai: Coeliac disease – associated disorders and survival. Gut, 1994, 353, 1215–1218.
  11. Corazza, G. R., Biagi, F., Volta, U. és mtsai: Autoimmune enteropathy and villous atrophy in adults. Lancet, 1997, 350, 106–109.
  12. Corazza, G. R., Zoli, G., Di Sabatino, A. és mtsai: A Reassesment of splenic hypofunction in celiac disease. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 391–397.
  13. Corvaglia, L., Catamo, R., Pepe, G. és mtsai: Depression in adult untreated celiac subjects: diagnosis by the pediatrician. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 839–843.
  14. Cronin, C. C., Jackson, L. M., Feighery, C. és mtsai: Coeliac disease and epilepsy. Q. J. Med., 1998, 91, 303–308.
  15. Dicke, W. K.: Coeliakie. MD Thesis, Utrecht, 1950.
  16. Dieterich, W., Ehnis, T., Bauer, M. és mtsai: Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat. Med., 1997, 3, 797–801.
  17. Djilali-Saiah, I., Schmitz, J., Harfouch-Hammoud, E. és mtsai: CTLA-4 gene polymorphism is associated with predisposition to coeliac disease. Gut, 1998, 43, 187–189.
  18. Egan, L. J., Walsh,  S.  V.,  Stevens,  F.  M.  és  mtsai: Celiac associated lymphoma. A single institution experience of 30 cases in the combination chemotherapy era. J. Clin. Gastroenterol., 1995, 21, 123–129.
  19. Ferguson, A., Gilette, H., Humphreys, K. és mtsai: Heterogeneity of coeliac disease: clinical, pathological, immunological, and genetic. Ann. NY. Acad. Sci., 1998, 859, 112–120.
  20. Fine, K. D., Lee, E. L., Meyer, R. L.: Colonic histopathology in untreated celiac spure or refractory sprue: is it lymphocytic colitis or colonic lymphocytosis? Hum. Pathol., 1998, 29, 1433–1440.
  21. Gee, S.: On the coeliac affection. St. Bart. Hosp. Rep., 1888, 24, 17–20.
  22. Gough, K. R., Read, A. E., Naish, J. M.: Intestinal reticulosis as a complication of idiopathic steatorrhoea. Gut, 1962, 3, 232–239.
  23. Hadjivassiliou, M., Grünewald, R. A., Chattopadhyay és mtsai: Clinical, radiological, neurophysiological, and neuropathological characteristics of gluten ataxia. Lancet, 1998, 352, 1582–1585.
  24. Halttunen, T., Mäki, M.: Serum immunoglobulin A from patients with celiac disease inhibits human T84 intestinal crypt epithelial cell differentiation. Gastroenterol., 1999, 116, 566–572.
  25. Harris, O. D., Cooke, W. T., Thompson, H. és mtsai: Malignancy in adult celiac disease and idiopathic steatorrhoea. Am. J. Med., 1967, 42, 899.
  26. Hin, H., Bird, G., Fisher, P. és mtsai: Coeliac disease in primary care: case fnding study. BMJ, 1999, 318, 164–167.
  27. Juhász, M., Zágoni, T., Tulassay, Zs.: Manifestation of coeliac disease during the puerperium. 8th International Symposium on Coeliac Disease. Abstract.
  28. Kárpáti, S., Bürgin-Wolff, A., Krieg, T. és mtsai: Binding to human jejunum of serum IgA antibody from children with coeliac disease. Lancet, 1990, 336, 1335–1337.
  29. Kárpáti S., Török É., Kósnai I.: Mennyiben bõrbetegség a dermatitis Duhring? Orv. Hetil., 1985, 126, 2091–2095.
  30. Kemppainen, T., Kröger, H., Janatuinen, E. és mtsai: Bone recovery after a gluten-free diet: a 5-year follow-up study. Bone, 1999, 25, 355–360.
  31. Korponay-Szabó I., Kovács J., Lõrincz M. és mtsa: Endomysium-ellenanyag coeliakiás gyermekekben: a gluten-sensitivitas okozta vékonybél-boholyatrófia specifikus szerológiai markere. Orv. Hetil., 1991, 132, 929–931.
  32. Korponay-Szabó, I. R., Kovács, J. B., Czinner, A. és mtsai: High prevalence of silent celiac disease in preschool children screened with IgA/IgG antiendomysium antibodies. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1999, 28, 26–30.
  33. Lahat, N., Shapiro, S., Karban, A. és mtsai: Cytokine profile in coeliac disease. Scand. J. Immunol., 1999, 49, 441–446.
  34. Leech, S.: Molecular mimicry in autoimmune disease. Arch. Dis. Child., 1998, 79, 448–451.
  35. Logan, R. F. A., Rifkind, E. A., Turner, I. D. és mtsai: Mortality in celiac disease. Gastroenterol., 1989, 97, 265–271.
  36. Mäki, M., Collin, P.: Coeliac disease. Lancet, 1997, 349, 1755–1759.
  37. Marsh, M. N.: Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. Gastroenterol., 1992, 102, 330–354.
  38. Mora, S., Barera, G., Beccio, S. és mtsai: Bone density and bone metabolism are normal after long-term gluten-free diet in young celiac patients. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 398–403.
  39. Murray, A., Cuevas, D., Jones, B. és mtsai: Study of the immunochemistry and T-cell clonality of enteropathy associated T-cell lymphoma. Am. J. Pathol., 1995, 146, 509–514.
  40. O’Grady, J. G., Stevens, F. M., Harding, B. és mtsai: Hyposplenism and glutensensitive enteropathy. Natural history, incidence, and relationship to diet and small bowel morphology. Gastroenterol., 1984, 87, 1326–1331.
  41. O’Mahony, S., Howdle, P. D., Losowsky, M. S.: Review article; management of patients with non-responsive coeliac disease. Aliment. Pharm. Ther., 1996, 10, 671–680.
  42. Parnell, N. D. J., Ciclitira, P. J.: Review article: coeliac disease and its management. Aliment. Pharm. Ther., 1999, 13, 1–13.
  43. Rolny, P., Sigurjonsdottir, H. A., Remotti, H.: Role of immunosuppressive therapy in refractory sprue-like disease. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 219–225.
  44. Sárdy, M., Odenthal, U., Kárpáti, S. és mtsai: Recombinant human tissue transglutaminase ELISA for the diagnosis of glutensensitive enteropathy. Clin. Chem., 1999, 45, 2142–2149.
  45. Scott E. B., Scott B. B.: Az emésztõrendszer betegségeihez társuló osteoporosis diagnosztikája és kezelése. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 10, 689–698.; Magyar kiadás, 1999, III, 163–171.
  46. Sorensen, H. T., Thulstrup, A. M., Blomquist, P. és mtsai: Risk of primary biliary liver cirrhosis in patients with coeliac disease: Danish and Swedish cohort data. Gut, 1999, 44, 736–738.
  47. Swinson, C. M., Slavin, G., Coles, E. C. és mtsa: Coeliac disease and malignancy. Lancet, 1983, I, 111–115.
  48. Szathmári M., Tulassay T., Arató A. és mtsai: Gluténmentes diétán tünetmentes coeliakiás gyermekek csontásványianyag-tartalmának vizsgálata. Orv. Hetil., 1997, 138, 3233–3238.
  49. Volta, U., De Franchesci, L., Lari, F. és mtsai: Coeliac disease hidden by cryptogenic hypertransaminasaemia. Lancet, 1998, 352, 26–29.
  50. Walker-Smith, J. A., Guandalini, S., Schmitz, J. és mtsai: Revised criteria for the diagnosis of coeliac disease. Report from a working group. Arch. Dis. Child., 1990, 65, 909–911.
(Juhász Mária dr., Budapest, Szentkirályi u. 46. 1088)

Vissza az elejére

1. táblázat: Diétás teendõk coeliakiában (Daum után módosítva, 19)
Tilos (glutént tartalmaz) 
búza (kenyér, tészta, kekszek, búzakeményítõ) 
rozs (tésztaféleségek, kenyér) 
árpa (gríz) 
zab (?) 
többkomponensû élelmiszerek 
hús- és zöldségkonzervek 
levesporok 
pralinék 
instant kakó és kávé 
gyümölcsjoghurt 
egyes felvágottfélék 
sör 
Megengedett 
rizs, kukorica, burgonya és keményítõik 
kukoricadara 
húsok 
tej, tejtermékek 
zöldségfélék, gyümölcsök 
zsír 
kezdetben korlátozottan (20-30g/nap) 
lehetõleg telítetlen szénláncú zsírok (például gabonaolaj, gabonamargarin) 
cukor 
laktózt kezdetben kerülni 
fakultatív 
kezdetben intravénás, késõbb orális kalcium-, magnézium-, vas-, vitaminbevitel 
kezdetben parenterális táplálás 
 
2. táblázat: A coeliakia jellemzõ tünetei (Parnell után módosítva, 42)
Hasmenés 
Steatorrhoea 
Meteorismus 
Nausea/vomitus 
Ismétlõdõ hasi fájdalom 
Fogyás (anorexia) 
Gyengeség 
Fáradékonyság, állandó fáradtság érzése 
Szájüreg-nyálkahártya aphthosus léziói 
Fogzománc-hypoplasia 
Anaemia: vas-, fólsavhiány 
Oedema 
Hyposplenismus 
Infertilitás 
Ismétlõdõ abortusok 
Ataxia 
Gyermekkori növekedési zavar 
Lezajlott rachitis jelei 
Osteopenia, osteoporosis 
Osteomalacia 
Csontfájdalom 
Arthralgia 
Tetania 
Dobverõujj 
Depresszió 

3. táblázat: Coeliakiához társuló betegségek
Bizonyított kapcsolat 
Valószínûsített kapcsolat 
Dermatitis herpetiformis  IgA-nephrophathia 
1-es típusú diabetes mellitus  Alopecia areata 
Autoimmun thyreoiditisek  Primer biliaris cirrhosis 
Sjögren-szindróma Primer szklerotizáló cholangitis 
Szelektív IgA-hiány  Autoimmun hepatitisek 
Recurrens aphthosus stomatitis Idiopathiás dilatativ cardiomyopathia 
  Sclerosis multiplex 
  Fibrotizáló alveolitis 
  Asthma bronchiale 
  IBD 
  Cysticus fibrosis 
  Sarcoidosis 
  Down-kór 
  Atopiás dermatitis 

4. táblázat: A coeliakia differenciáldiagnózisa I.: csecsemõ- és gyermekkori betegségek
Csecsemõk fehérjeintoleranciája (tehéntejfehérje, szójafehérje) 
Intestinalis epithelialis dysplasia („tufting” enteropathia) 
Szacharáz-izomaltáz-hiány 
Postenteritises szindróma 
Immunhiányos állapotok 
Mikroboholyzárvány betegség 
Kwashiorkór 

5. táblázat: A coeliakia differenciáldiagnózisa II.: felnõttkorban, illetve bármely életkorban kialakuló betegségek
Trópusi sprue 
Kollagén sprue 
Vasculitisek 
Amyloidosis 
Primer intestinalis T-sejtes lymphoma 
Autoimmun enteropathia 
Eosinophil gastroenteritis 
Gastrinoma 
Intestinalis lymphangiectatisa 
Crohn-betegség 
Retracitilis mesenteritis 
Nongranulomatosus chr. idiopathiás enterocolitis 
Lymphocytás enterocolitis 
Hypo-, agammaglobulinaemia 
Immunproliferative small  intestinal disease (IPISD) 
HIV-enteropathia 
Acut infectiosus enteritis (virális) 
Giardiasis 
Helminthiasisok 
Whipple-kór 
Kontaminált vékonybél-szindróma 
Tuberculosis 
Fehérje-energia malnutritio 
Vékonybél artériáinak betegségei 
Non-szteroid gyulladásgátlók által kiváltott enteropathia 
Neomycin-enteropathia 
Besugárzás